Streptococcus bovis Endokarditis und ihre Assoziation mit chronischer Lebererkrankung: Ein unterschätzter Risikofaktor

Abstract

Streptococcus bovis umfasst eine Gruppe von grampositiven Kokken, die zur Gruppe D der Lancefield-Klassifikation gehören und in der Darmflora von 10% der gesunden Bevölkerung und bei 29% -55% der Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmkrebs vorkommen . Auf der Grundlage von DNA-Reassoziationsstudien wurde eine neue taxonomische Klassifikation der S. bovis-Gruppe vorgeschlagen: Streptococcus gallolyticus für S. bovis Biotyp I (S. bovis I) und Streptococcus infantarius (kürzlich umbenannt in Streptococcus lutetiensis) und Streptococcus pasteurianus für S. bovis Biotypen II/1 bzw. II /2 . Da die Verfahren zur genauen Identifizierung der neuen Arten jedoch noch nicht allgemein verwendet wurden, verwenden wir die traditionelle Nomenklatur von S. bovis I und S. bovis Biotyp II (S. bovis II).

S. bovis wird in Südeuropa zunehmend als Ursache für infektiöse Endokarditis erkannt, nicht jedoch in den USA. Das derzeitige Wissen über diesen aufkommenden Zustand scheint jedoch sowohl unvollständig als auch umstritten zu sein. Endokarditis, die durch S. bovis I, aber nicht durch S. bovis II verursacht wird, wurde mit einer zugrunde liegenden gastrointestinalen Malignität in Verbindung gebracht . Sporadische Berichte deuten jedoch auch auf eine mögliche Assoziation von S. bovis I-Bakteriämie oder Endokarditis mit Lebererkrankungen oder neoplastischen Erkrankungen außerhalb des Darmtrakts hin .

Mehrere kardiologische Zentren haben kürzlich über die klinischen Merkmale der S. bovis-Endokarditis berichtet . In verschiedenen Umgebungen wurde die S. bovis-Endokarditis entweder als „relativ gutartige“ Erkrankung mit einem hohen Embolierisiko, aber geringer Mortalität oder als „schwere“ Erkrankung beschrieben, die trotz des verringerten Embolierisikos mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden ist . Darüber hinaus untersuchten diese Studien neben dem anerkannten Zusammenhang mit Darmläsionen nicht die mögliche Rolle anderer prädisponierender Zustände für S. 2152>

Im Rahmen einer prospektiven Bewertung von konsekutiven Patienten mit infektiöser Endokarditis, die am Universitätsklinikum Neapel (Italien) behandelt wurden, beobachteten wir, dass S. bovis seit 2000 als zweithäufigster Erreger im Zusammenhang mit Endokarditis eingestuft wurde. Dementsprechend haben wir in dieser Studie die epidemiologischen, mikrobiologischen und klinischen Merkmale der S. bovis-Endokarditis bei einer Reihe italienischer Patienten untersucht, die zwischen Januar 1990 und August 2003 behandelt wurden. Insbesondere untersuchten wir, ob die S. bovis-Endokarditis in unserer Stadt nur mit gastrointestinalen Läsionen oder auch mit Lebererkrankungen assoziiert ist und ob diese aufkommende Herzinfektion aufgrund anderer leicht behandelbarer Streptokokkenspezies (z. B. Streptokokken der viridans-Gruppe) einer Endokarditis ähnelt oder einen aggressiveren Verlauf aufweist.

Patienten und Methoden

Alle in unserem Tertiärzentrum hospitalisierten Patienten mit infektiöser Endokarditis wurden prospektiv auf ursächliche Erreger, Antibiotikaempfindlichkeit, Komplikationen und Wirksamkeit von Behandlungen untersucht. Von den 199 seit Januar 1990 beobachteten Patienten mit definitiver infektiöser Endokarditis hatten 30 (15, 1%) eine S. bovis-Endokarditis. Die Diagnose einer Endokarditis wurde nach den gleichen Kriterien für Patienten gestellt, die seit 1994 aufgenommen wurden, und nach den gleichen Kriterien für Patienten, die zuvor ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Alle Patienten wurden einem umfassenden Screening unterzogen, das Blutkulturen (⩾3 über ⩾12 h), Akutphasen-Response-Tests, ein vollständiges Blutbild sowie biochemische und virologische Untersuchungen einschließlich Tests zum Nachweis von Hepatitis-B-Virus- (HBV) und Hepatitis-C-Virus- (HCV) Markern umfasste. Bei allen Patienten wurden in den ersten Tagen des Krankenhausaufenthalts eine transthorakale und / oder transösophageale Echokardiographie, Thoraxradiographie und vollständige abdominale Sonographie durchgeführt.

Alle Anzeichen und Symptome, die auf ein embolisches Ereignis hindeuten (z., plötzliche neurologische oder visuelle Dysfunktion, Bauchschmerzen, Hämaturie, Ischämie im peripheren Kreislauf, Brustbeschwerden und abrupte Dyspnoe) wurden bewertet. Patienten mit Verdacht auf periphere Embolien oder bei denen während der Antibiotikabehandlung erneut Fieber auftrat, wurden einer CT-Untersuchung oder MRT, einer Knochen- oder Lungenszintigraphie, einer vaskulären Echo-Farb-Doppler-Untersuchung oder einer zusätzlichen abdominalen Sonographie unterzogen, wie klinisch indiziert. Schwere embolische Ereignisse wurden als solche angesehen, an denen Gehirn, Milz, Niere, Auge oder Lunge beteiligt waren.

Patienten mit S. bovis I Endokarditis wurde einer Koloskopie unterzogen. Darmpolypen wurden histologisch untersucht, und der Begriff „fortgeschrittenes Adenom“ war Adenomen mit einem Durchmesser > 1 cm vorbehalten, die mit tubulovillösen oder villösen histologischen Befunden, hochgradiger Dysplasie oder frühem Karzinom einhergingen .

Die Diagnose einer Leberzirrhose wurde auf der Grundlage der Ergebnisse klinischer und biochemischer Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen (grobes Muster, unregelmäßige Ränder, Hypertrophie des linken Lappens und portale Hypertension) gestellt. Bakterien wurden mit herkömmlichen Methoden (Gram-Färbung und Katalase-Test) identifiziert, und die Speziesbestimmung wurde mit API 20 Strep (BioMèrieux) durchgeführt. Antibiotika-Empfindlichkeitsstudien wurden nach der Kirby-Bauer-Methode durchgeführt; Die Bestimmung der MHK und der bakteriziden Konzentration erfolgte unter Verwendung einer Mikrodilutionsmethode gemäß den NCCLS-Richtlinien .

Für die statistische Analyse wurden Unterschiede zwischen kontinuierlichen Variablen, zusammengefasst als Mittelwerte ± SD, mit dem Student’s t-Test bei Normalverteilung analysiert; ansonsten wurden sie mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert. Unterschiede zwischen den Frequenzen wurden mit dem χ2-Test analysiert. Ein P-Wert von ⩽.05 wurde angenommen, um statistische Signifikanz zu bezeichnen.

Ergebnisse

Dreißig Patienten hatten eine S. bovis-Endokarditis (28 Fälle waren auf S. bovis I und 2 auf S. bovis II zurückzuführen). Die demografischen und klinischen Merkmale dieser Patienten und von 169 Patienten mit Nicht–S.-bovis-Endokarditis sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Alter betrug 58,6 ± 12,4 Jahre für die S. bovis Endokarditis-Gruppe und 46,0 ± 17,0 Jahre (P = .001) für alle Endokarditis-Patienten. Bemerkenswert ist, dass seit 2000 23 (77%) von 30 Patienten mit S. bovis-Endokarditis beobachtet wurden. Die S. bovis-Endokarditis hatte zwischen 1990 und 1999 eine Prävalenz von 7% und seit 2000 eine Prävalenz von 25, 3%. Einzelheiten zu Patienten mit S. bovis-Endokarditis sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Echokardiographische Studien. Siebenundzwanzig Patienten hatten eine infizierte native Klappe und 3 hatten eine infizierte Klappenprothese. Von den 27 Fällen einer nativen Klappeninfektion betrafen 12 Mitral- und Aortenklappen, 8 Aortenklappen, 4 Mitralklappen, 1 Aorten- und Trikuspidalklappen und 2 Trikuspidalklappen. Die 3 Fälle einer Klappenprotheseninfektion betrafen 2 Aortenklappen und 1 Mitralklappe. Eine Muschelbeteiligung wurde bei Patienten mit S. bovis-endokarditis häufiger beobachtet als bei Patienten mit Endokarditis aufgrund anderer Mikroorganismen (13 von 30 vs. 13 von 169; P < .001). Alle Patienten hatten mindestens 1 Klappenvegetation und 14 hatten ⩾2 Vegetationen. Neun Patienten hatten eine Klappenruptur.

Leber Bewertung. Eine chronische Lebererkrankung wurde bei 17 (60,7%) von 28 Patienten mit S. bovis I-Endokarditis beobachtet. Die Lebererkrankung war bei 14 Patienten virusbedingt (12 mit HCV-Krankheit und 2 mit HBV-Krankheit), war bei 2 mit Ethanolmissbrauch assoziiert und bei 1 (Patient 19) kryptogen. Keiner der Patienten hatte eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch. Elf Patienten hatten Leberzirrhose, 3 hatten diffuse Fibrose und 3 hatten chronische Hepatitis. Unter den zirrhotischen Patienten hatte 1 (Patient 12) eine vorherige partielle Hepatektomie wegen hepatozellulärem Karzinom und 4 (Patienten 4, 25, 26 und 28) hatten dekompensierte Zirrhose mit Aszites bei Aufnahme in das Krankenhaus.

Unter den 169 Patienten mit Nicht-S. bovis-Endokarditis wurde bei 26 Patienten eine chronische Lebererkrankung beobachtet (15, 3%; 25 hatten eine HCV-Erkrankung und 1 eine HBV-Erkrankung); 3 Patienten hatten eine Leberzirrhose und 14 hatten in der Vorgeschichte Injektionsdrogenkonsum. Somit ist die Prävalenz chronischer Lebererkrankungen bei Patienten mit S. die Bovis-I-Endokarditis war signifikant höher als bei Patienten mit Endokarditis anderer Ätiologie (60% vs. 15,3%; P < .001).

Koloskopie Auswertung. Siebenundzwanzig der 28 Patienten mit S. bovis I-Endokarditis wurden einer Koloskopie unterzogen, und bei 14 (52%) wurden Polypen gefunden. Ein Patient (Patient 9) unterzog sich diesem Verfahren aufgrund schwerer klinischer Zustände (Herzinsuffizienz und multiple Embolien) nicht und starb 7 Tage nach dem Krankenhausaufenthalt. Unter den 14 Patienten mit Adenom hatten 5 adenotubuläre Polypen, 8 hatten ein fortgeschrittenes Adenom (4 von ihnen hatten mehrere Polypen) und 1 hatte ein Kolonadenokarzinom. Vier Patienten (Patienten 10, 17, 26 und 27) hatten sowohl Kolonläsionen als auch chronische Lebererkrankungen (Tabelle 2).

Die 2 Patienten mit S. bovis II Endokarditis hatten eine normale Leberfunktion. Einer (Patient 6) wurde einer Koloskopie unterzogen und es wurden keine Darmläsionen gefunden. Er hatte einen sehr schlechten Zahnstatus, was ein mögliches Eintrittsportal für die Krankheitserreger war. Die andere (Patientin 18) war eine 21-jährige Frau mit entzündeten Analrhagaden.

Embolische Ereignisse. Vierunddreißig embolische Ereignisse traten bei 22 (73,3%) von 30 Patienten auf (Tabelle 2). Die Inzidenz embolischer Ereignisse bei Patienten mit S. bovis-Endokarditis war aufgrund einer anderen Ätiologie höher als bei Patienten mit Endokarditis (22 von 30 vs. 68 von 169 Patienten; P = .002). Bei diesen 22 Patienten betraf die Embolie bei 40,9% das Gehirn, bei 27,3% die Milz und bei 9,1% sowohl die Niere als auch die Lunge. Es wurden keine Unterschiede in der Verteilung der peripheren Embolien zwischen Patienten mit S. bovis–Endokarditis und Patienten mit Nicht-S. bovis-Endokarditis festgestellt.

Embolien waren bei 14 (46,7%) von 30 Patienten bereits bei der Aufnahme vorhanden. Embolische Ereignisse im Krankenhaus traten bei 18 Patienten (60%) trotz angemessener Antibiotikabehandlung auf. Die meisten dieser embolischen Ereignisse wurden 8-21 Tage (15,6 ± 9,8 Tage) nach Therapiebeginn beobachtet. Von Interesse war, dass 9 Patienten mit Embolien im Krankenhaus vor der Aufnahme ein embolisches Ereignis hatten. Darüber hinaus schienen Embolien, die während des Krankenhausaufenthalts auftraten, bei Patienten mit Lebererkrankungen häufiger zu sein.

Diskitis. Bei der Aufnahme, 7 Patienten mit S. bovis Endokarditis (23.3%) zeigten Anzeichen und Symptome einer Diskitis, und 5 von ihnen hatten vor dem Krankenhausaufenthalt auch schwere embolische Ereignisse erlebt. Im Gegensatz dazu hatte nur 1 Patient (mit Staphylococcus aureus Endokarditis) unter den 169 Patienten mit Endokarditis, die durch andere Mittel verursacht wurden, eine Wirbelbeteiligung (P < .001). Von Interesse, für die 7 Patienten mit Wirbelsäulenbeteiligung, waren die Symptome der Diskitis die ersten klinischen Manifestationen der Krankheit. Die MRT der Wirbelsäule von Patient 16 mit schwerer Diskitis ist in Abbildung 1 dargestellt.

Antibiotika-Suszeptibilitätsstudien. Alle Stämme waren anfällig für Penicillin, Ampicillin, Vancomycin und Teicoplanin. Resistenz gegen mehrere Antibiotika wurde festgestellt: 73% der Stämme waren resistent gegen Tetracyclin, 63% waren resistent gegen Erythromycin, 40% waren resistent gegen Trimethoprim-Sulfamethoxazol, 23% waren resistent gegen Ciprofloxacin und 17% waren resistent gegen Ofloxacin. Unter den Aminoglykosiden waren 57% der Stämme resistent gegen Amikacin, 53% waren resistent gegen Tobramycin, 13% waren resistent gegen Gentamicin und 10% waren resistent gegen Netilmicin; keine waren Fälle von hoher Resistenz. Zweiundzwanzig (73%) von 30 Stämmen waren resistent gegen Streptomycin; Von diesen zeigten 6 (27%) eine hohe Resistenz (MHK von Streptomycin, > 2000 mg / l).

Behandlung. Achtzehn Patienten wurden allein mit medizinischer Therapie und 12 mit medizinischer Therapie und Operation behandelt. Drei Patienten (Patienten 13, 28 und 30) mussten kurz nach dem Krankenhausaufenthalt frühzeitig am Herzen operiert werden. Die antibiotische Behandlung war in den meisten Fällen eine Kombination von Ampicillin (12 g iv) und entweder Gentamicin (3 mg / kg pro Tag iv) oder Netilmicin (5 mg / kg pro Tag iv) für die ersten 2 Wochen, gefolgt von Ampicillin allein für 2 weitere Wochen. Bei den Patienten mit Diskitis ersetzte Ciprofloxacin oder Levofloxacin das Aminoglykosid nach der zweiten Behandlungswoche. Diese letzteren Patienten wurden 2 Monate lang behandelt.

Fünf (16,7%) von 30 Patienten starben; 3 hatten allein eine medizinische Therapie erhalten und 2 hatten sich einer Operation unterzogen. Der Tod war das Ergebnis einer schweren Hirnembolie bei Patienten 9 und 28, einer dekompensierten HCV-Zirrhose bei Patienten 4 und 25 und postoperativen Komplikationen bei Patienten 5.

Das Intervall zwischen dem Einsetzen des Fiebers und der Diagnose betrug 118,3 ± 55,3 Tage (Bereich 42-240 Tage) für Patienten, die operiert werden mussten, und 73,7 ± 40,2 Tage (Bereich 30-180 Tage) für diejenigen, die sich allein mit medizinischer Therapie erholten (P = .028).

Diese Studie wurde durchgeführt, um einige wichtige Aspekte der S. bovis-Endokarditis weiter aufzuklären, eine Krankheit, die in letzter Zeit Interesse für ihre anscheinend zunehmende Inzidenz in den letzten Jahren geweckt hat. Tatsächlich wurden 77% der Patienten in dieser Serie in den letzten 4 Jahren gesehen.

Wir bestätigten, dass eine Endokarditis aufgrund einer Infektion mit S. bovis I mit einem fortgeschrittenen Alter und einer häufigeren Beteiligung nativer Klappen (Aorta allein oder in Kombination mit anderen Klappen) verbunden war . Der interessanteste Befund bei unseren Patienten mit S. bovis I Endokarditis war, dass wir neben der bereits etablierten Assoziation mit Kolonläsionen (47% in dieser Serie) eine bemerkenswerte Assoziation mit chronischer Lebererkrankung (60%) fanden. Diese Daten sind bemerkenswerter, wenn man bedenkt, dass die Prävalenz von Lebererkrankungen bei unseren Patienten mit Endokarditis aufgrund anderer Mikroorganismen 15,3% und, wenn Drogenabhängige ausgeschlossen sind, 7,1% betrug.

Der Zusammenhang von S. bovis-Bakteriämie oder Endokarditis mit chronischer Lebererkrankung wurde bisher nur in anekdotischen Fallberichten oder retrospektiven Studien berichtet . In den letzten Jahren wurde der Zusammenhang mit Lebererkrankungen nicht bewertet . Eine retrospektive Studie mit 92 Patienten mit Bakteriämie oder Endokarditis aufgrund von S. bovis zeigte das Vorliegen einer Lebererkrankung bei 50% der Patienten als einzelne assoziierte Erkrankung oder seltener in Kombination mit Kolonläsionen . Wir beobachteten auch, dass Lebererkrankungen und Kolonadenome sich bei allen außer 4 unserer Patienten gegenseitig ausschlossen.

S. bovis I ist ein normaler Bewohner des Gastrointestinaltrakts, und die Fäkalbeförderung ist bei Patienten mit Kolonneoplasmen noch höher . Daher ist es denkbar, dass eine spontane Bakteriämie über tumorale Neoangiogenese und Gefäßwandnekrose zu einer Klappenbesiedlung und Endokarditis führen kann. Darüber hinaus können andere Krankheiten als Darmkrebs, wie Leberzirrhose, Patienten zu systemischer Bakteriämie aufgrund von intrahepatischem Blut-Shunt und gestörter bakterieller Clearance aus dem Pfortaderblut prädisponieren . Günstige Mikroumgebungsbedingungen für die Proliferation von anaeroben Bakterien und S. bovis können durch TNF-α induziert werden . Hohe Konzentrationen dieses Zytokins werden bei Patienten mit chronischer viraler Lebererkrankung gefunden und korrelieren mit der Schwere der Erkrankung .

Eine weitere wichtige Beobachtung, die aus dieser Studie hervorging, ist die besonders hohe Rate an Muschelbeteiligung (43%) und Embolie (73, 3%) bei Patienten mit S. bovis-Endokarditis im Vergleich zu Patienten mit Endokarditis, die durch andere Mittel verursacht wurden. Ähnliche Daten wurden kürzlich von anderen gemeldet . Infektiöse Endokarditis mit mehreren Klappen ist selten . In unserer Serie betrug die Muschelbeteiligung 12,3% in der Allgemeinbevölkerung (43,3% in S. bovis-Endokarditis und 7,7% bei anderer Endokarditis). Kontinuierliche Bakteriämie und die Fähigkeit von S. bovis, an Kollagen, Fibronektin und Laminin zu haften, können die Tendenz von S. bovis erklären, > 1 Ventil zu infizieren .

Die durch S. bovis I verursachte Endokarditis wurde häufig durch eine hohe Rate von embolischen Ereignissen (73,3% der Patienten) kompliziert, oft mehrfach. Aufgrund ihres niedrigeren Albuminspiegels schienen zirrhotische Patienten anfälliger für Embolien zu sein. Dieser Befund stimmt mit unserem vorherigen Bericht überein, dass niedrige Albuminspiegel ein Prädiktor für Embolien sein können . Obwohl die meisten dieser schweren Embolien in einer früheren Phase der Erkrankung auftraten, war es nicht ungewöhnlich, sie trotz geeigneter antibiotischer Behandlung auch in einer späteren Phase zu beobachten. Dies steht im Gegensatz zu der Annahme, dass das Embolierisiko mit fortschreitender spezifischer Therapie abnehmen sollte . Die hohe Rate der späten Embolie in unserer Serie kann zumindest teilweise durch die hohe Rate der Muschelbeteiligung, das Vorhandensein multipler Vegetationen und die hohe Rate der bereits bei der Aufnahme vorhandenen Embolien erklärt werden. In der Tat wurde eine hohe Inzidenz von späten Embolien bei Patienten berichtet, die bereits im Verlauf der Erkrankung ein embolisches Ereignis hatten .

Ein besonderer Aspekt der infektiösen Endokarditis von S. bovis scheint die Beteiligung der Wirbel zu sein, die bei infektiöser Endokarditis aufgrund anderer Erreger selten ist. In dieser Serie waren es 23, 3%, was der anderswo beobachteten ähnlich ist . Spondylodiskitis aufgrund von S. bovis während einer Bakteriämie mit oder ohne Endokarditis wurde berichtet . Bis heute ist die Pathogenese der Beteiligung der Wirbelsäule während der Endokarditis umstritten. Insbesondere kann man sich fragen, ob Diskitis als embolisches Phänomen oder als Ergebnis der Aussaat während der Bakteriämie angesehen werden sollte. In unserer Serie war Diskitis immer das erste Anzeichen einer Krankheit. Es scheint, dass dieser Mikroorganismus einen bestimmten Tropismus für die Wirbelsäule haben kann , und es kann argumentiert werden, dass die Knochenkolonisation gleichzeitig mit der Ventilkolonisation während einer anhaltenden Bakteriämie und nicht als Folge einer peripheren Embolie auftritt. Diskitis-Symptome können zu einer verzögerten Diagnose einer Endokarditis und dem damit verbundenen Risiko schwerer Komplikationen führen.

Ein besonderer Befund dieser Serie war die Beobachtung von 2 Patienten mit Endokarditis der Trikuspidalklappe. Trikuspidalklappenendokarditis aufgrund von S. bovis scheint eine seltene Erkrankung zu sein; Bisher wurden in der Literatur nur 7 Fälle berichtet . Die Virulenz der Organismen und Septumdefekte oder abnormale Klappenbefunde können eine Rolle spielen.

Die Krankenhausmortalität durch S. bovis-Endokarditis wurde mit 2% -18% angegeben ; In unserer Serie waren es 16,7%. Es ist logisch anzunehmen, dass die Mortalität in dieser Reihe durch eine Kombination verschiedener Faktoren beeinflusst werden kann, wie z. B. klinische Grunderkrankungen, Verzögerung der Diagnose und Schwere der Embolie und Klappenbeteiligung. In der Tat gab es eine signifikante Verzögerung bei der Diagnose für Patienten, die starben oder operiert werden mussten.

Zusammenfassend betont dieser Bericht, dass neben der Beteiligung des Dickdarms zumindest in unserer Stadt ein enger Zusammenhang zwischen Lebererkrankungen und S. bovis I-Endokarditis besteht; Daher wird eine sorgfältige Untersuchung der Leberfunktion bei diesen Patienten empfohlen. S. die Bovis-Endokarditis ist durch eine hohe Rate an Muschelbeteiligung und Embolie gekennzeichnet. Der Ausbruch der Krankheit kann atypisch sein, mit ungewöhnlichen Komplikationen wie Diskitis, die die Diagnose verzögern und die Prognose verschlechtern können. In naher Zukunft könnten spezifische Studien zur Unterartenvielfalt das unterschiedliche epidemiologische und klinische Verhalten von Stämmen der S. bovis-Gruppe klären.

Danksagung

Wir danken Prof. Bruno Hoen und Dr. Chistopher H. Cabell für die kritische Durchsicht des Artikels und Geltrude Fiorillo für ihre wertvolle technische Unterstützung.