Zielzellen und Gewebe
Die Differenzierung von Trophoblasten wurde bereits ausführlich beschrieben (siehe Kapitel 29). Sowohl villöse als auch extravillöse Trophoblasten unterliegen einer neoplastischen Transformation; Insbesondere wird angenommen, dass die proliferativen Phänotypen (villöser Zytotrophoblast, frühe Implantation / Zellsäule und extravillöser Übergangstrophoblast) die Ursprungszellen der Trophoblast-Neoplasie sind (Abb. 30.2). Die nicht-proliferativen, reifen Trophoblasten (der villöse Syncytiotrophoblast und der reife extravillöse Trophoblast) werden als terminal differenziert und vermutlich nicht anfällig für neoplastische Transformation wahrgenommen, obwohl ihre Phänotypen bei der Reifung der anderen Trophoblast-Neoplasie beobachtet werden. Es sollte jedoch darauf hingewiesen werden, dass letztendlich alle diese Phänotypen vom villösen Zytotrophoblasten, der vermuteten trophoblastischen Stamm- / Vorläuferzelle, abgeleitet sind.
Der Zotten-Zytotrophoblast gilt als Ursprungszelle für CHM und Choriokarzinom. Die Diagnose beider basiert auf der Identifizierung sowohl der zytotrophoblastischen Proliferation als auch der Atypie. Cytotrophoblasten gelten als Trophoblasten-Stamm- / Vorläuferzellen, die sowohl für p63- als auch für proliferative Marker sowie für Zytokeratine stark anfärben, aber für hCG, Inhibin und menschliches Plazentalaktogen (hPL) im Wesentlichen nicht reaktiv sind (siehe Kapitel 29).
Syncytiotrophoblasten, typischerweise mehrkernig, bilden sich abrupt in den Chorionzotten von Cytotrophoblasten und zeigen eine beträchtliche zytoplasmatische Differenzierung und färben sich intensiv für humanes Choriongonadotropin (hCG) und Inhibin, wenn auch nur im ersten Trimester (siehe Kapitel 29). Das Syncytiotrophoblast-Zytoplasma kann vakuolisiert werden; Diese Vakuolen können zu „Lakunen“ verschmelzen, wobei die Zelle ein unregelmäßiges, spitzenhaftes Aussehen annimmt. Ein solches Aussehen des Syncytiotrophoblasten kann sowohl in vollständigen als auch in partiellen Molen gesehen werden. Im vollständigen Maulwurf ist diese Komponente deutlich unreif und erzeugt eine üppig festoonierte Anordnung konzentrischer Syncytiotrophoblasten, die aus den beteiligten Zotten zu kaskadieren scheint. Im Gegensatz dazu ist die synzytiotrophoblastische „Atypie“ im partiellen Maulwurf gedämpfter, auf kleinere Aggregate beschränkt, aber in einigen Zotten immer noch konzentrisch angeordnet. Der Begriff synzytiotrophoblastische Hyperplasie wird in diesem Zusammenhang häufig auf die Zotten angewendet; Das Auftreten ist jedoch eher das Ergebnis eines abnormalen trophoblastischen Reifungsprozesses als einer Proliferation dieser Zellen.
Der extravillöse Trophoblast gilt als Ursprungszelle sowohl für PSTT- als auch für epithelioide trophoblastische Tumorläsionen (ETT), die signifikant seltener auftreten als Tumoren des Zotten-Trophoblasten. Extravillöse Trophoblasten werden in zwei Szenarien von Zytotrophoblasten abgeleitet.
In der frühen Trächtigkeit entwickeln sich extravillöse Trophoblasten unter den zytotrophoblastischen Säulen der Verankerung in der frühen Trächtigkeit und dringen in die Dezidua und das oberflächliche Myometrium ein. Diese Zellen sind stark immunreaktiv für Inhibin und MelCAM (auch bekannt als MCAM, MUC18 und CD146), ebenso wie die Zellen in ihrem malignen Gegenstück, dem PSTT. In ihrer gutartigen Form treten sie früh in der Schwangerschaft in Verbindung mit Nitabuch-Fibrin an der endomyometrialen Implantationsstelle auf.
Später in der Schwangerschaft treten extravillöse Trophoblasten aus den Zotten aus, wenn sie auf extrazelluläre Matrix treffen, sei es Fibrinoid nach Degeneration von Chorionzotten in fetalen Membranen, an der Basalplatte oder in perivillösem Fibrin, wie in den intraplazentaren Trophoblasteninseln in der gesamten Plazentascheibe (siehe Kapitel 29). Diese Zellen haben einen variablen Phänotyp, je nachdem, wo sie sich im Übergang vom Zytotrophoblasten befinden. Die am wenigsten reifen oder „übergangsweisen“ (epitheloiden) extravillösen Trophoblasten haben ein stärker vakuolisiertes Zytoplasma, behalten die p63- und Cyclin-E-Expression bei, und ihr transformiertes Gegenstück definiert die ETT. Die reiferen extravillösen Trophoblasten haben ein eosinophileres Zytoplasma und haben ihre Expression von p63 vollständig verloren. Diese Zellen sind im Immunphänotyp denen an der frühen Implantationsstelle oder an PSTTs ziemlich ähnlich und sind Inhibin- und MelCAM-positiv. Im Gegensatz zur PSTT, bei der immunphänotypisch ähnliche extravillöse Trophoblasten selten eine neoplastische Transformation durchlaufen können, sind diese reiferen extravillösen Trophoblasten in reifer Plazenta und in ETTs ein Produkt reifer Übergangs- (Epitheloid-) Trophoblasten. Vorhersehbar ist, dass der reife extravillöse Trophoblast in normalen Schwangerschaftsgeweben oder in Knoten an der Plazentastelle nach der Schwangerschaft auffälliger ist und weniger wahrscheinlich bei ETTs auftritt, bei denen der Tumor hauptsächlich aus nicht reifenden malignen Übergangs- (Epitheloid-) Trophoblasten besteht. Dies erklärt den geringen Prozentsatz der Zellen, die für MelCAM in ETTs anfärben. Sowohl PSTT als auch ETT sind stark immunreaktiv für Cytokeratine, hPL und GATA3 und schwach reaktiv für hCG, 7 wobei ETTs in dieser Hinsicht variabler sind. Der markanteste Marker für ETT ist p63 (siehe später), da der transitorische (epitheloide) Trophoblast die p63-Expression beibehält.
Diese Pfade der trophoblastischen Differenzierung und ihre neoplastischen Gegenstücke sind schematisch in Abb. 30.2. Ein wichtiger Punkt, der hier angesprochen werden muss, ist der Unterschied in der Terminologie, insbesondere in Bezug auf die extravillöse Trophoblastenlinie. In weiten Teilen der Literatur wurden diese Zellen als „intermediärer“ Trophoblast bezeichnet, hauptsächlich weil sie morphologisch einen Phänotyp „intermediär“ zwischen Zyto- und Syncytiotrophoblasten aufweisen. Da wir jedoch erkannt haben, dass diese Zellen das Produkt von Differenzierungswegen darstellen, die sich von denen unterscheiden, die in Chorionzotten stattfinden (Differenzierung von Cytotrophoblasten in Syncytiotrophoblasten), glauben wir fest daran, dass der geeignetere und vielleicht intuitivere Begriff für diese „nichtvillösen“ Trophoblasten ist „extravillöser“ Trophoblast. Darüber hinaus wurde an anderer Stelle in der Literatur der extravillöse Trophoblast häufig anhand der Lokalisation in der Plazenta unterschieden, und der Ursprung von ETT wird häufig dem „chorionischen“ Trophoblasten, dem extravillösen Trophoblasten in fetalen Membranen, zugeschrieben. Obwohl die extravillären Trophoblasten in den fetalen Membranen tatsächlich häufig vakuolisiert sind und dem Chorion- oder Epitheloid-Typ entsprechen, interpretieren wir sie als ein generischeres Differenzierungsmuster, das einen „Übergang“ vom Zytotrophoblasten zum reifen extravillären Trophoblasten bedeutet, der in intraplazentarem Fibrin und mütterlicher Oberfläche sowie in den extraplazentaren Membranen auftreten kann (siehe Kapitel 29).8 Wenn wir also den Ursprung der ETT einem solchen „Übergangs—“ extravillären Trophoblasten zuschreiben, erwarten wir, dass der Ursprung entweder Membranen oder die mütterliche Oberfläche der Plazenta sein könnte, wobei letztere eine sehr logische Quelle für viele Knoten an der Implantationsstelle ist, die häufig nach der Schwangerschaft auftreten — und eine vermutete Quelle gelegentlicher ETTs – im Korpus (siehe Abb. 30.2).8
Neuere Studien implizieren, dass diese Trophoblasten-Subtypen teilweise durch ihre Expression eines bestimmten Transkriptionsfaktors, p63, unterschieden werden können. p63 ist sowohl mit p53 als auch mit p73 verwandt und kodiert zwei verschiedene Isoformen, eine Form in voller Länge, die p53 (TAp63) ähnelt, und eine abgeschnittene Isoform (ΔNp63), die üblicherweise im Plattenepithel exprimiert wird.9 Trophoblastische Säulen, die an Zottenstrukturen in der frühen Plazenta angrenzen, und Zottenzytotrophoblasten exprimieren stark ΔNp63. Zellen im Übergang vom Zytotrophoblasten zum reifen extravillären Trophoblasten („transitorischer“ oder epithelioider extravillärer Trophoblast) exprimieren ebenfalls ΔNp63 (siehe Kapitel 29), aber Syncytiotrophoblasten und die reiferen extravillären Trophoblasten sind p63-negativ. Es ist bekannt, dass TAp63 dagegen in extravillösem Trophoblasten in den fetalen Membranen exprimiert wird7, aber seine Expression in ähnlichen Zellen auf intraplazentaren Inseln und in der Basalplatte ist weniger klar. Das Expressionsmuster von p63 legt nahe, dass es wie bei anderen Epithelien sowohl von der Reifung als auch von der Nähe des Trophoblasten zum Mesenchym abhängt.8
Trotz biologischer Unterschiede zwischen verschiedenen Zelltypen des Trophoblastenspektrums weisen alle Trophoblastenphänotypen eine gemeinsame Expression einiger Proteine auf. Die Definition solcher überlappenden Genexpressionsmuster kann in der routinediagnostischen Praxis im Allgemeinen und insbesondere zur Klassifizierung von Tumoren des weiblichen Fortpflanzungstrakts mit ausgeprägten Atypien ausgenutzt werden. Zuvor waren die nützlichsten Marker, die allen trophoblastischen Zelllinien gemeinsam waren, Keratine, aber ihre geringe Empfindlichkeit (wie sie auch durch Karzinome ausgedrückt wird, die für die typische Differentialdiagnose relevant sind) behindert ihre Nützlichkeit. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass das Enhancer-bindende Protein GATA3 in der Mehrheit (80% oder besser) aller gutartigen und bösartigen Trophoblastenproliferationen exprimiert wird. Daher kann der Nachweis der nuklearen GATA3-Expression in einem schwer zu klassifizierenden Tumor sehr hilfreich sein, um seinen trophoblastischen Ursprung zu erkennen und konkurrierende Diagnosen verschiedener hochgradiger Müller-Karzinome und Beckentumoren unbekannter Herkunft auszuschließen. Natürlich muss man bedenken, dass Karzinome, die außerhalb des müllerschen Systems (d. H. Urothel und Brust) entstehen, auch GATA3 exprimieren. Die GATA3-Expression kann auch in den Chorionzotten der Plazenta abnehmen, dies stellt jedoch keine Probleme für die diagnostische Verwendung dar. Daher kann die Aufnahme von GATA3 in Tumorimmunphänotypisierungspanels hilfreich sein bei der Bewertung schwieriger Tumoren im richtigen klinischen und pathologischen Kontext.