Umgekehrte Kausalität in der kardiovaskulären epidemiologischen Forschung

Artikel, siehe p 2357

Es ist mittlerweile bekannt, dass Beobachtungsstudien, die nach Beweisen suchen, dass ein Risikofaktor eine Krankheit verursacht, anfällig für verschiedene Verzerrungen sind. Zu den wichtigsten gehören Restverwirrungen, wobei nicht gemessene oder ungenau gemessene Störfaktoren verhindern, dass kausale Schlussfolgerungen aus Assoziationen zwischen beliebigen gezogen werden 2 Parameter, und umgekehrte Kausalität. Obwohl ersteres in der Regel in Berichten über solche Studien anerkannt wird, scheint das letztere Konzept weniger gut verstanden zu sein und wird daher häufiger als mögliche Erklärung für offensichtliche, oft unerwartete Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren und unerwünschten Ergebnissen übersehen.

Mit Blick auf das Potenzial einer umgekehrten Kausalität wollten Ravindrarajah und Kollegen1 in dieser Ausgabe von Circulation feststellen, ob die Assoziation von niedrigeren systolischen Blutdruckwerten (SBP) mit einer höheren Mortalität in Beobachtungsstudien bei älteren Menschen (> 75-80 Jahre alt) könnte von demselben Phänomen betroffen sein. Sie taten dies, weil jüngste Studiendaten, insbesondere die SPRINT-Studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial)2, zeigten, dass die Senkung des SBP auf ein Ziel von < 120 mm Hg zu einer 33% igen Verringerung der Gesamtmortalität bei den > 75-Jährigen führte, was in fast vollständigem Gegensatz zu solchen Beobachtungsdaten steht. Um ihre Hypothesen zu testen, analysierten die Autoren Daten aus dem Clinical Practice Research Datalink, einer im Vereinigten Königreich gesammelten Kohorte der Grundversorgung, die vor allem serielle Messungen vieler Risikofaktoren umfasst. Mit dieser Ressource befassten sie sich nicht nur mit dem Zusammenhang zwischen SBP und Mortalität, sondern auch nach (1) Gebrechlichkeitskategorie und (2) blutdrucksenkender Behandlung. Sie fragten auch, ob die SBP-Spiegel vor dem Tod abnahmen und, wenn ja, wie sich dieser Rückgang mit dem SBP–Muster bei Überlebenden vergleichen ließ und ob sich diese Muster bei Patienten mit oder ohne blutdrucksenkende Behandlungen unterschieden.

Die Forscher konnten bestätigen, dass Männer und Frauen im Alter von > 80 Jahren und mit SBP-Spiegeln < 120 mm Hg tatsächlich ein höheres Mortalitätsrisiko hatten als diejenigen mit SBP im Bereich von 120 bis 139 mm Hg. Dieses Phänomen der J-Kurve wurde in vielen früheren epidemiologischen Studien gezeigt, die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit einer intensiven Blutdrucksenkung (BP) bei älteren Menschen aufgeworfen haben. Interessanterweise wurde diese Assoziation in allen Kategorien von Gebrechlichkeit deutlich beobachtet. Dieser letztere Befund, so stellen sie fest, steht im Widerspruch zu früheren Befunden in NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)3, wo Assoziationen von niedrigem SBP mit Mortalität bei gebrechlichen Probanden am deutlichsten waren, ein Befund, der die umgekehrte Kausalität etwas unterstützt. Allerdings wurden in jedem Fall unterschiedliche Gebrechlichkeitsindizes verwendet (die in ihrer Berechnung komplex erscheinen) und hätten zu unterschiedlichen Befunden führen können.

Noch wichtiger ist, dass die Autoren durch die Nutzung ihres Zugangs zu seriellen SBP-Messungen einen stärkeren Rückgang des SBP in den 5 Jahren vor dem Tod nachweisen konnten als bei denjenigen, die am Leben blieben, mit einem besonders deutlichen Rückgang in den 2 Jahren vor dem Tod. Dieses Muster war das gleiche, unabhängig davon, ob Personen blutdrucksenkende Medikamente einnahmen oder nicht, so dass die Forscher argumentieren konnten, dass ihre Ergebnisse einen angeborenen (dh nicht-pharmakologischen) beschleunigten terminalen Rückgang des SBP zeigen, wenn sich Individuen dem Tod nähern, ein Muster, das die relevanten Beobachtungsstudien verwirren würde, die Zweifel an der Sicherheit und Wirksamkeit der Blutdrucksenkung bei älteren Menschen aufkommen ließen. Folglich kommen die Autoren zu dem Schluss, dass randomisierte Evidenz anstelle von Beobachtungsdaten klinische Richtlinien in diesem Bereich informieren sollte. Wir stimmen voll und ganz zu. Dass SBP bei Personen, die näher am Sterben liegen, schneller abnimmt, bedeutet, dass dies ein klarer Fall ist, in dem eine umgekehrte Kausalität in Beobachtungsdaten (dh ein prämorbider Zustand, der einen Risikofaktor verändert, und nicht umgekehrt) falsche Annahmen über die Richtung der Kausalität hervorrufen kann.

Warum der Blutdruck bei Sterbenden so stark sinkt, bedarf weiterer Untersuchungen, aber fallendes Gewicht könnte sicherlich ein Faktor sein. Darüber hinaus ist, wie die Autoren betonen, eine systemische Entzündung (häufig bei vielen chronischen Krankheiten, z. B. Herzinsuffizienz, Krebs, Nierenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) häufig mit einer Verschlechterung des Ernährungszustands (dh einer niedrigeren Kalorienzufuhr) gegen Ende des Lebens verbunden und könnte direkt oder indirekt sowohl zum Gewichtsverlust als auch zum Blutdruckabfall beitragen.

Interessanterweise wurde die Vorstellung, dass schlechte Gesundheitszustände, die zu niedrigem Blutdruck führen, die J-förmige Assoziation von SBP und diastolischem Blutdruck mit nachteiligen Ergebnissen erklären könnten, vor mehr als einem Jahrzehnt von Boutitie und Kollegen vorgeschlagen.4 Von diesen Autoren wurde festgestellt, dass niedrige Werte sowohl des SBP als auch des diastolischen Blutdrucks mit dem Risiko für kardiovaskuläre und informativ auch nicht kardiovaskuläre Ergebnisse in den Kontrollgruppen von BP-Studien zusammenhängen; Solche Assoziationen konnten daher nicht auf eine blutdrucksenkende Behandlung zurückgeführt werden.

In einem breiteren Kontext sollten diese neuen BP-Ergebnisse der umgekehrten Kausalität als Warnung für Forscher dienen, die kausale Schlussfolgerungen aus Beobachtungsstudien suchen. Umgekehrte Kausalität ist häufiger im Spiel, als man sich vorstellen kann. Nehmen wir zum Beispiel das Problem der sitzenden Tätigkeit oder der Sitzzeit, ein Bereich, der in den letzten Jahren als Ursache für nachteilige kardiometabolische Ergebnisse eine große Bedeutung erlangt hat.5 Krankheit führt dazu, dass sich Menschen häufiger hinsetzen (wegen Müdigkeit und Erschöpfung) und mehr fernsehen, als sie es hätten, wenn ihre Gesundheit besser wäre. Dies bedeutet, dass Studien, die lediglich den Zusammenhang zwischen sitzender Aktivität und nachteiligen Ergebnissen untersuchen, aber nicht alle Personen mit bekannter Krankheit zu Studienbeginn ausschließen, die Bedeutung sitzender Aktivität für nachteilige Ergebnisse erheblich überschätzen können. Dieser Punkt wurde von Ekelund und Kollegen geschätzt6 in ihrer jüngsten relevanten Metaanalyse, die zu dem Schluss kam, dass „ein hohes Maß an körperlicher Aktivität mittlerer Intensität (dh etwa 60-75 Minuten pro Tag) das erhöhte Sterberisiko im Zusammenhang mit einer hohen Sitzzeit zu beseitigen scheint.“6 Um die Wahrscheinlichkeit einer umgekehrten Kausalität zu verringern, wählten die Autoren in dieser Metaanalyse Studien aus, in denen entweder Personen, die zu Studienbeginn an einigen (wenn auch nicht allen) wichtigen Ursachen erkrankt waren, ausgeschlossen wurden, oder Studien, in denen Todesfälle ausgeschlossen wurden in den ersten 1 oder 2 Jahren des Follow-ups. Selbst bei einer perfekten Katalogisierung von Risikofaktoren und Begleiterkrankungen kann der Einfluss der umgekehrten Kausalität jedoch nicht vollständig beseitigt werden, zum Teil aufgrund des Vorhandenseins subklinischer Erkrankungen.

Das Problem der subklinischen Erkrankung ist für viele Bereiche der epidemiologischen Forschung relevant, einschließlich sitzender Tätigkeit und anderer Lebensstilverhalten, zum Beispiel: Adipositas (Gewicht kann fallen oder seine Flugbahn lange vor jeder klinischen Diagnose von Krankheit und in einigen Fällen viele Jahre vor dem Tod ändern); konsum von Alkohol (ein bekanntes Phänomen von kranken Quittern, bei dem schlechte Gesundheit dazu führt, dass Einzelpersonen den Alkoholkonsum einschränken oder einstellen); und körperliche Aktivität an sich (kranke Menschen haben weniger Energie zu verbrauchen). Beobachtungsstudien, so umfangreich sie auch sein mögen, können keine endgültigen Schlussfolgerungen zu Ursache und Wirkung ziehen, insbesondere wenn Probleme der umgekehrten Kausalität mehrere Schlüsselexpositionen beeinflussen können, wodurch die Stärken von Assoziationen möglicherweise übertrieben werden. Studien, die eine Veränderung des sitzenden Verhaltens testen, sind im Gange, wenn auch basierend auf kardiovaskulären Surrogat-Ergebnissen, und diese sollten die relevanten Richtlinien besser informieren, obwohl die allgemeine Botschaft, körperlich aktiver zu sein, natürlich auf der Grundlage anderer stärkerer Daten, einschließlich einiger Studien, durchaus gerechtfertigt ist.

Es gibt viele andere relevante Beispiele, bei denen die umgekehrte Kausalität Befunde in der kardiovaskulären Forschung beeinflussen kann (siehe Tabelle für spezifische Beispiele).

Es ist bemerkenswert, dass die Beobachtungsassoziation von niedrigen Cholesterinspiegeln mit einem höheren Krebsrisiko in Statinstudien, die keinen Anstieg der Krebsraten zeigen, nicht kausal ist.9 Darüber hinaus haben wir anhand von Daten aus seriellen Studien gezeigt, dass der Cholesterinspiegel im Vorfeld von Krebserkrankungen schneller abnimmt als bei Teilnehmern, die krebsfrei blieben,8 ein Befund, der mit der umgekehrten Kausalität übereinstimmt und möglicherweise auf systemische Entzündungen bei Krebserkrankungen zurückzuführen ist, die den zirkulierenden Cholesterinspiegel senken.

Diese Beobachtungen führen zu der Frage, welche statistischen Methoden über die serielle Verfolgung von Daten hinaus dazu beitragen könnten, die umgekehrte Kausalität aufzudecken oder ihren Einfluss auf Datenanalysen abzuschwächen. Es gibt keine definitive Methode. Vielmehr ist häufig eine Reihe von Ansätzen erforderlich, die alle von der Verfügbarkeit verschiedener Datentypen abhängen. Die jüngste Global BMI Mortality Collaboration bietet ein aktuelles gutes Beispiel im umstrittenen Adipositas-Bereich.7 Diese letztgenannte Studie kam zu dem Schluss, dass sowohl Übergewicht als auch Adipositas mit einer höheren Gesamtmortalität verbunden waren. Um die umgekehrte Kausalität in diesem Artikel zu begrenzen, haben wir (N.S. war Mitautor) mehrere Schritte unternommen: (1) wir untersuchten die Daten nur für Nichtraucher (Rauchen senkt das Gewicht, erhöht jedoch die Sterblichkeit), (2) wir entfernten diejenigen mit chronischen Krankheiten (soweit pragmatisch möglich) und (3) Wir schlossen alle Todesfälle in den ersten 5 Jahren aus Follow-up. Darüber hinaus untersuchten wir die Zusammenhänge zwischen BMI und Mortalität in verschiedenen Altersgruppen und konnten eine stärkere Assoziation in jüngeren Altersgruppen nachweisen. Dieser letztere Befund ist wichtig, weil die jüngste Gruppe am wenigsten von umgekehrter Kausalität betroffen ist und daher Assoziationen von Adipositas mit Mortalität in den jüngeren Gruppen mehr Vertrauen in eine stärkere, wahrscheinliche kausale Beziehung bieten.

Schließlich könnte das aufstrebende Gebiet der Genetik dazu beitragen, die umgekehrte Kausalität weiter aufzudecken, da alle gängigen Polymorphismen, die lebenslange Unterschiede in Risikofaktoren markieren (ohne andere Wege zu beeinflussen), als Instrumente für die lebenslange Exposition gegenüber solchen Risikofaktoren verwendet werden können. Zurück zum Beispiel Cholesterin und Krebs — in demselben Bericht, in dem wir gezeigt haben, dass der Cholesterinspiegel vor der Krebsdiagnose sinkt, haben wir auch gezeigt, dass diejenigen mit genetisch niedrigeren Cholesterinspiegeln keine höheren Krebsergebnisse hatten,8 Replikation der robusten Ergebnisse aus den Statin-Studien.9 In ähnlicher Weise stützen andere genetische Daten kausale Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und höherer Mortalität sowie zwischen anderen häufig gemessenen Risikofaktoren (Lipide, Glykämie)12,15 und kardiovaskulären Ereignissen. Genetische Studien haben auch die lange angenommene schützende Wirkung von Alkohol auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Frage gestellt.14 Obwohl solche genetischen Studien viele der Einschränkungen überwinden können, die Beobachtungsstudien innewohnen, die Beweise für kausale Zusammenhänge zwischen Risikofaktor und Krankheit suchen, ist diese Art von Arbeit selbst nicht vollständig ohne potenzielle Verzerrung und sollte daher nicht isoliert betrachtet werden.

Zusammenfassend ist die Studie von Ravindrarajah und Kollegen eine rechtzeitige Erinnerung daran, dass viele potenzielle Verzerrungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die umgekehrte Kausalität, in epidemiologischen Analysen berücksichtigt werden sollten, die versuchen, kausale Schlussfolgerungen zu ziehen.Astrazeneca hat Dr. Sattar, der für Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen und Novo Nordisk beratend tätig war, von Astrazeneca unterstützt.

Fußnoten