Vasopressin und seine Rolle in der Intensivmedizin

Vasopressin oder antidiuretisches Hormon ist ein starkes endogenes Hormon, das für die Regulierung der Plasmaosmolalität und des Volumens verantwortlich ist. Es wirkt als Neurotransmitter im Gehirn, um den zirkadianen Rhythmus, die Thermoregulation und die Freisetzung des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH) zu steuern. Die therapeutische Anwendung von Vasopressin hat in der Intensivmedizin zunehmend an Bedeutung gewonnen Umwelt bei der Behandlung von kranialem Diabetes insipidus, Blutungsstörungen, ösophagealen Varizenblutungen, asystolischem Herzstillstand und septischem Schock.

Physiologie

Vasopressin ist ein Nonapeptid, das als Prohormon in magnozellulären Neuronenzellkörpern der paraventrikulären und supraoptischen Kerne des hinteren Hypothalamus synthetisiert wird. Es wird an ein Trägerprotein, Neurohypophysin, gebunden und entlang des supraoptischen Hypophysen-Trakts zu den axonalen Terminals von magnozellulären Neuronen in der hinteren Hypophyse transportiert. Synthese, Transport und Lagerung dauern 1-2 h. Normale Plasmakonzentrationen sind < 4 pg ml−1. Es hat eine Halbwertszeit von 10-35 Minuten und wird durch Vasopressinasen metabolisiert, die in Leber und Niere vorkommen. Vasopressin wirkt auf V1-, V2-, V3- und Oxytocin-Rezeptoren (OTR).

V1-Rezeptoren befinden sich auf der glatten Gefäßmuskulatur des systemischen, splanchnischen, renalen und koronaren Kreislaufs. Sie befinden sich auch auf Myometrium und Thrombozyten. Diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren aktivieren Phospholipase C über das G-Protein, was letztendlich zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums führt. Der Haupteffekt besteht darin, eine Vasokonstriktion zu induzieren, deren Größe vom Gefäßbett abhängt. Im Lungenkreislauf erfolgt die Vasodilatation über die Freisetzung von Stickoxid.

V2-Rezeptoren befinden sich überwiegend im distalen Tubulus und in den Sammelkanälen der Niere. Diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren stimulieren das G-Protein zur Aktivierung der Adenylatcyclase, erhöhen CAMP und verursachen die Mobilisierung von Aquaporin-Kanälen. Diese Kanäle fügen sich in die apikale Membran der distalen Tubuli ein und sammeln Kanalzellen. V2-Rezeptoren sind essentiell für die Kontrolle des Plasmavolumens und der Osmolalität. Ihre Anwesenheit auf Endothelzellen induziert die Freisetzung von Von Willebrand-Faktor (VWF) und Faktor VIII: Gerinnungsmittel (FVIII: c). VWF schützt FVIII vor dem Abbau im Plasma und ist wichtig für die Bindung von Blutplättchen an die Blutungsstelle.

V3-Rezeptoren finden sich hauptsächlich in der Hypophyse. Sie sind Gq-gekoppelte G-Protein-Rezeptoren, die bei Aktivierung das intrazelluläre Kalzium erhöhen. Es wird angenommen, dass sie an der ACTH-Freisetzung beteiligt sind und als Neurotransmitter oder Mediator bei der Gedächtniskonsolidierung oder -wiederherstellung und der Regulierung der Körpertemperatur wirken können.1, 2

Vasopressin hat die gleiche Affinität für OTR wie Oxytocin. Die Aktivierung dieser Rezeptoren erhöht das intrazelluläre Calcium über den Phospholipase-C- und Phosphoinositid-Weg. Sie finden sich vorwiegend auf Myometrium und glatten Gefäßmuskeln. Darüber hinaus befinden sie sich auf vaskulären Endothelzellen, wo sie die konstitutive endotheliale Stickoxidsynthaseaktivität erhöhen und Stickoxid erhöhen, das ein starker Vasodilatator ist. Es wird postuliert, dass die OTR-Platzierung am Gefäßendothel und ihre anschließende Aktivierung die selektive Reaktion von Vasopressin auf verschiedenen Gefäßbetten erklären kann. V1- und V2-Rezeptoren, die sich am vaskulären Endothel befinden, können ebenfalls eine Rolle bei der Erhöhung der NO-Produktion spielen.3

Kontrolle der Freisetzung

Tabelle 1 veranschaulicht die Faktoren, die die Freisetzung von Vasopressin beeinflussen. Die meisten Faktoren (physikalisch oder chemisch) verursachen eine direkte Stimulation der Vasopressin-Freisetzung. Hypoxämie und Azidose stimulieren die Karotiskörper-Chemorezeptoren, die eine Vasopressin-Freisetzung verursachen. Die Katecholaminstimulation zentraler adrenerger Rezeptoren hat eine Vielzahl von Auswirkungen auf die Vasopressinfreisetzung. Bei niedriger Konzentration aktivieren Katecholamine α1-Rezeptoren, die die Freisetzung von Vasopressin induzieren. Bei höherer Konzentration hemmen ihre Wirkungen auf α2- und β-Rezeptoren die Vasopressin-Freisetzung.3

Der stärkste Stimulus für die Vasopressin-Freisetzung ist eine erhöhte Plasmaosmolalität. Zentrale Osmorezeptoren in den subfornikalen Organkernen, die sich außerhalb der Blut–Hirn-Schranke befinden, überwachen die systemische Plasmaosmolalität. Periphere Osmorezeptoren befinden sich in den Pfortadern und warnen frühzeitig vor aufgenommener Nahrung und Flüssigkeitsosmolalität. Signale werden über den Vagus zum Nucleus tractus solitarius, Area postrema und ventrolateralen Medulla und schließlich zu den paraventrikulären Kernen und supraoptischen Kernen übertragen, wo Vasopressin in den magnozellulären Neuronenzellkörpern hergestellt wird. Die Osmolalität wird im Bereich von 275-290 mOsm kg-1 fein geregelt. Eine Abnahme des gesamten Körperwassers um 2% führt zu einer Verdoppelung der Vasopressin-Plasmakonzentration. Dies wirkt auf V2-Rezeptoren und erhöht die Durchlässigkeit des Sammelkanals für Wasser. Umgekehrt führt ein Anstieg des gesamten Körperwassers um 2% zu einer maximalen Unterdrückung der Vasopressinfreisetzung und einer maximalen Verdünnung des Urins von 100 mOsm kg−1.

Das Plasmavolumen und die daraus resultierende Änderung des arteriellen Drucks sind weniger empfindliche Regler der Vasopressin-Freisetzung, aber die potenzielle Reaktion übersteigt bei weitem die durch Änderungen der Plasmaosmolalität induzierte. Eine 20-30% ige Senkung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) ist erforderlich, um eine Reaktion zu induzieren. Dies führt zu einer verringerten arteriellen Barorezeptorleistung, die zu einem exponentiellen Anstieg der Vasopressin-Freisetzung führt. Die Reaktion auf eine Verringerung des Plasmavolumens und seine Wirkung auf die Vasopressin-Freisetzung ist nicht genau definiert, aber wahrscheinlich qualitativ und quantitativ ähnlich. Eine 8-10% ige Verringerung des Plasmavolumens, die durch atriale Dehnungsrezeptoren nachgewiesen wird, ist erforderlich, um einen exponentiellen Anstieg der Vasopressin-Freisetzung zu induzieren. Eine Verringerung des Plasmavolumens erhöht die Empfindlichkeit der Osmorezeptoren und umgekehrt. Mit abnehmendem Plasmavolumen wird es jedoch zunehmend schwieriger, eine normale Plasmaosmolalität aufrechtzuerhalten. Die Verteidigung des Plasmavolumens hat immer Vorrang vor der Plasmaosmolalität. Über akute Erhöhungen des arteriellen Drucks und Volumens ist weniger bekannt, aber beide scheinen die Vasopressin-Freisetzung zu unterdrücken.4

Pharmakologie

Bei den meisten Säugetieren ist 8-Arginin-Vasopressin das native antidiuretische Hormon. Originalpräparate wurden aus posterioren Hypophysenzellen extrahiert (Abb. 1). Es wird jetzt als synthetisches Peptid, Argipressin, hergestellt. Es wird ähnlich wie endogenes Vasopressin metabolisiert und hat eine Halbwertszeit von 24 min.

Tri-Glycyl-Lysin-Vasopressin ist Terlipressin oder Glypressin. Arginin wird an Position 8 durch Lysin ersetzt und weist am Anfang des Peptids drei Glycinreste auf. Die Lysinsubstitution macht es identisch mit Schweinevasopressin. Die drei Glycinreste machen Terlipressin zu einem Prodrug. Im Körper werden diese enzymatisch durch endotheliale Peptidasen gespalten, um Lysin-Vasopressin zu produzieren. Es hat eine Eliminationshalbwertszeit von 50 min, aber eine Effekthalbwertszeit von 6 h.

Desmopressin (1-Deamino-8-O-arginin-vasopressin, DDAVP) ist ein synthetisches Analogon von Arginin-Vasopressin. Es hat 10 mal die antidiuretische Wirkung von Vasopressin, aber 1500 mal weniger vasokonstriktorische Wirkung. Diese Modifikationen verlangsamen den Stoffwechsel (Halbwertszeit von 158 min).

Therapeutische Anwendungen

Cranialer Diabetes insipidus

Die Ursachen von Diabetes insipidus sind in Tabelle 2 aufgeführt. Bei kranialem Diabetes insipidus fehlt Vasopressin aufgrund der Zerstörung eines Teils oder des gesamten Hypothalamus oder der Hypophyse. Dies steht im Gegensatz zum nephrogenen Diabetes insipidus, bei dem die Niere gegen die Wirkung von Vasopressin resistent ist. Klinisch produziert der Patient große Mengen verdünnten Urins. Das Hauptmerkmal ist, dass die Osmolalität des Urins im Vergleich zur Plasmaosmolalität unangemessen niedrig ist. Desmopressin (DDAVP) kann die Polyurie, Nykturie und Polydypsie reduzieren. Es wird nasal, sublingual, i.m. oder, wenn es sich um eine Intensivstation handelt, i.v..

Syndrom des unangemessenen antidiuretischen Hormons

Das Syndrom des unangemessenen antidiuretischen Hormons ist eine Form der Hyponatriämie, bei der der Spiegel des antidiuretischen Hormons für die osmotischen oder Volumenreize ungeeignet ist, fast eine Umkehrung des kranialen Diabetes insipidus. Die Ursachen können in ektopische Sekretion durch Tumoren, insbesondere kleinzelliges Lungenkarzinom, Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschließlich Tumoren, Infektionen und Traumata, und Lungenläsionen, hauptsächlich Infektionen und Medikamente, beispielsweise Carbamazepin, eingeteilt werden. Es gibt strenge diagnostische Kriterien, die die Notwendigkeit einer Normovolämie, einer normalen endokrinen, kardialen und Leberfunktion bei Vorliegen einer höheren Harnosmolalität als der Plasmaosmolalität umfassen. Die Behandlung ist die Korrektur der Hyponatriämie, die der Geschwindigkeit des Auftretens und der Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache entspricht.

Blutungsstörungen

Vasopressin wirkt über extra-renale V2-Rezeptoren, um vorwiegend FVIII: c und VWF zu erhöhen. Diese Maßnahmen sind sehr nützlich bei bestimmten Arten der Von−Willebrand-Krankheit und bei leichten Formen der Hämophilie A, bei denen ein relativer Mangel an FVIII vorliegt: c. Ebenso kann DDAVP (0,3 µg kg-1 i.v. über 15-30 min) bei Patienten mit eingeschränkter Thrombozytenfunktion aufgrund von Arzneimitteln wie Aspirin oder Nierenversagen vor kleineren chirurgischen Eingriffen nützlich sein. Der genaue Mechanismus seiner Wirkung in diesen Situationen ist nicht vollständig verstanden, aber der Anstieg der FVIII-Spiegel, der die Aktivierung von FX ermöglicht, und die effizientere Aktivierung von Blutplättchen sind alle wichtig.5

Ösophageale Varizenblutung

Bei chronischen Lebererkrankungen führt eine Leberfibrose zu einem Anstieg des portalen Venendrucks, da das mesenteriale Blut einen zunehmenden Druck benötigt, um durch die vernarbte Leber zu fließen. Schließlich öffnet sich die Kollateralzirkulation, um die Rückkehr des Blutes in den systemischen Kreislauf durch Shunts zu ermöglichen. Eine davon sind die intrinsischen und extrinsischen gastroösophagealen Venen. Diese Venen werden zunehmend erweitert und bilden Varizen. Vasopressin, das über V1-Rezeptoren wirkt, reduziert den portalen Blutfluss, den systemischen kollateralen Blutfluss des Portals und den Varizendruck. Zu den Nebenwirkungen gehören ein erhöhter peripherer Gefäßwiderstand, ein verringertes Herzzeitvolumen und ein verringerter koronarer Blutfluss. Es wurde gezeigt, dass die kombinierte Anwendung von Glyceryltrinitrat mit Vasopressin diese Nebenwirkungen reduziert. Terlipressin, ein Prodrug von Vasopressin, wird häufiger verwendet. Ein Cochrane Review6 ergab, dass Terlipressin im Vergleich zu Placebo eine relative Risikoreduktion der Mortalität aufgrund von Varizenblutungen von 34% bewirkte. Die i.v. Dosis beträgt typischerweise 2 mg 4 stündlich.

Asystolischer Herzstillstand

Adrenalin gilt seit über 100 Jahren als Hauptmedikament zur Wiederbelebung. In letzter Zeit wurden einige Zweifel an seiner Verwendung geäußert. Patienten, die erfolgreich mit Adrenalin wiederbelebt wurden, zeigten einen erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch und ventrikuläre Arrhythmien, Beatmungs–Perfusions-Mismatch und Myokardfunktionsstörungen nach der Wiederbelebung. Bei Überlebenden eines Herzstillstands wurde gezeigt, dass der Vasopressin-Spiegel höher ist als bei Verstorbenen. Wenzel und Kollegen7 führten eine multizentrische randomisierte Doppelblindstudie an 1186 Patienten durch, die einen Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses hatten. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um entweder 40 IE Vasopressin oder 1 mg Adrenalin während der Reanimation zu erhalten. In der asystolischen Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten das Krankenhaus, die Vasopressin erhielten, als diejenigen, die Adrenalin erhielten (29% gegenüber 20%, P = 0, 02). In der Vasopressin-Gruppe wurden 4,7% aus dem Krankenhaus entlassen, verglichen mit 1.5% in der Epinephrin-Gruppe. Von den 732 Patienten, bei denen zunächst keine spontane Zirkulation erreicht wurde, erreichten 25, 6% bei denen, die Vasopressin und dann Adrenalin erhielten, das Krankenhaus und 6, 7% wurden entlassen, verglichen mit 16, 4% und 1, 7% derjenigen, die Adrenalin allein erhielten. Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen bei jenen Patienten, die pulslose elektrische Aktivität oder Kammerflimmern erlitten Herzstillstand. Es gibt Hinweise darauf, dass Vasopressin bei hypoxämischen, azidotischen Zuständen besser wirkt als Adrenalin. Andere Studien haben eine unterschiedliche Reaktion auf Vasopressin bei allen Formen von Herzstillstand gezeigt. Diese Unterschiede können mit einer schlechten anfänglichen kardiopulmonalen Reanimation und einer längeren Zeit bis zur fortgeschrittenen Lebenserhaltung zusammenhängen. Der Trend deutet auf ein besseres Ergebnis in den Vasopressin-Gruppen hin, wenn die Reanimation verzögert oder verlängert wurde. Die Verwendung von Adrenalin in der Reanimation ist universell, aber es gibt einen Mangel an Beweisen, um zu zeigen, dass es das Überleben beim Menschen verbessert. Die europäischen Richtlinien zur Wiederbelebung geben an, dass es keine ausreichenden Beweise für die Verwendung von Vasopressin mit oder anstelle von Adrenalin bei jeder Art von Herzstillstand gibt und dass weitere Beweise erforderlich sind.

Septischer Schock

Die Ursache der Hypotonie beim septischen Schock ist multifaktoriell. Eine unangemessene Vasodilatation beeinträchtigt die Organperfusion. Flüssigkeit, Vasokonstriktoren und Inotrope werden normalerweise verwendet, um den arteriellen Druck aufrechtzuerhalten. Noradrenalin ist der am häufigsten verwendete Vasokonstriktor. Leider können glatte Herz- und Gefäßmuskeln resistent werden und erfordern steigende Dosen von Noradrenalin. Dies führt zu Nebenwirkungen, die den Sauerstoffbedarf des Gewebes erhöhen, den renalen und mesenterialen Blutfluss verringern, pulmonale Hypertonie, und Arrhythmien. Die Rolle von Vasopressin bei der Aufrechterhaltung des arteriellen Drucks wurde bei septischem Schock untersucht. Landry und Kollegen8 waren die ersten, die zeigten, dass Vasopressin bei vasodilatatorischem septischem Schock unangemessen niedrig war. Bei 19 Patienten mit vasodilatatorischem septischem Schock waren die Vasopressin-Spiegel 3.1 pg ml-1 mit einem systolischen arteriellen Druck (SAP) von 92 mm Hg und einem Herzzeitvolumen von 8 Liter min−1 (alle Daten sind als Mittelwerte angegeben). Bei Patienten mit kardiogenem Schock betrug der Vasopressin-Spiegel 22,7 pg ml-1. Wenn eine Infusion von 0,04 IE min−1 Vasopressin begonnen wurde, stieg SAP von 92 auf 146 mm Hg an und nahm dann ab, wenn Vasopressin abgesetzt wurde. Es wurde gezeigt, dass eine Infusion von 0,01 IE min−1 den Vasopressin-Spiegel bei diesen Patienten in den normalen Bereich erhöhte, was darauf hindeutet, dass eine verminderte Sekretion, nicht ein erhöhter Metabolismus, die Ursache für einen Vasopressin-Mangel war.

Warum Vasopressin bei septischem Schock niedrig ist, ist offen für Vermutungen. Es scheint eine zweiphasige Antwort zu geben. Anfänglich sind die Vasopressin-Spiegel erhöht, aber 6 h nach Beginn der Hypotonie können die Spiegel für den Grad der Hypotonie unangemessen niedrig sein. Mögliche Erklärungen sind Erschöpfung der Speicher und Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems. Große Dosen von Noradrenalin hemmen die Vasopressin-Freisetzung. Stickstoffmonoxid, ein Entzündungsmediator, kann auch auf die Hypophyse einwirken, um die Freisetzung zu verhindern.4

Zahlreiche Fallstudien und kleine Studien zeigen, dass Vasopressin den arteriellen Druck beim septischen Schock erhöht. Die größte randomisierte prospektive kontrollierte Studie wurde 2003 von Dunser und Kollegen veröffentlicht.9 In dieser Studie wurden 48 Patienten mit katecholaminresistentem vasodilatatorischem Schock prospektiv randomisiert, um eine kombinierte Infusion von Vasopressin, 4 IE h−1 (0, 066 IE min−1) und Noradrenalin oder Noradrenalin allein zu erhalten, um eine MAP über 70 mm Hg aufrechtzuerhalten. Die Vasopressin-Gruppe zeigte einen signifikanten Anstieg des MAP, des Herzindex, des systemischen Gefäßwiderstandsindex und des linksventrikulären Schlaganfallarbeitsindex sowie einen verringerten Noradrenalinbedarf und eine verringerte Herzfrequenz. Verglichen mit der Norepinephrin-Gruppe gab es eine bessere Erhaltung des Blutflusses der Darmschleimhaut und eine signifikant geringere Inzidenz von Tachyarrhythmien.

Bei Sepsis besteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Vasopressin. Die vorgeschlagenen Theorien umfassen eine erhöhte Rezeptordichte, da die endogenen Vasopressin-Spiegel reduziert sind, und eine Veränderung der Rezeptorexpression auf verschiedenen Gefäßbetten mit möglichen Änderungen der Signaltransduktion. Es wird angenommen, dass Vasopressin und Noradrenalin eine synergistische Wirkung haben, wenn sie zusammen verwendet werden. Vasopressin erhöht das intrazelluläre Kalzium und hält den Gefäßtonus aufrecht, wenn die Empfindlichkeit des Noradrenalinrezeptors verringert ist. Beim endotoxischen Schock führt eine übermäßige Aktivierung kaliumsensitiver ATP-Kanäle zu einer erhöhten Kaliumleitfähigkeit, die zum Schließen spannungsgesteuerter Calciumkanäle und zur Verringerung des Gefäßtonus führt. Vasopressin blockiert diese kaliumsensitiven ATP-Kanäle und stellt den Gefäßtonus wieder her. Die zusätzliche Wirkung auf andere Hormonsysteme wie Cortisol und Endothelin1 kann auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des arteriellen Drucks spielen.

Die Anwendung von Vasopressin ist nicht ohne Nebenwirkungen. Eine myokardiale Ischämie kann auftreten, aber diese Wirkung wird durch die Vermeidung hoher Dosen begrenzt. Es wurde eine vielfältige Wirkung auf den splanchnischen Blutfluss gefunden. Bei niedrigeren Dosen tritt eine minimale Reaktion auf, vorausgesetzt, die Patienten sind ausreichend intravaskulär gefüllt. Sowohl die Dosierung als auch der Zeitpunkt der Anwendung von Vasopressin bei Sepsis werden derzeit untersucht. In der Literatur wird jedoch üblicherweise ein Dosisbereich von 0,01–0,04 IE min−1 verwendet, um fallende Vasopressin-Spiegel zu ersetzen. Es wird normalerweise begonnen, wenn erhöhte Noradrenalin-Dosen verwendet werden, um den arteriellen Druck aufrechtzuerhalten. Es wird am besten über den zentralen Zugang verabreicht, da Extravasationen Hautnekrosen verursachen können.

Die Vasopressin- und Septic-Shock-Studie (VASST)10 war die erste multizentrische, verblindete, randomisierte Studie, in der niedrig dosiertes Vasopressin mit Noradrenalin bei 778 Patienten mit septischem Schock verglichen wurde. Die Anwendung von Vasopressin reduzierte die Mortalität nicht, erwies sich jedoch als ebenso sicher wie Noradrenalin. Vasopressin wird in den Leitlinien für überlebende Sepsis als zusätzlicher Vasopressor anerkannt, und seine Verwendung nimmt sicherlich zu, aber weitere Untersuchungen sind erforderlich, um seine genaue Rolle bei Sepsis-bedingter Hypotonie zu definieren.