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Heute beginnen wir gerade erst zu verstehen, was die Alzheimer-Krankheit (AD) verursacht.

Es gibt zunehmende Besorgnis über den Mangel an wirksamen Behandlungen, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder eine Heilung bewirken könnten. Das Tempo der Fortschritte bei der Entwicklung bahnbrechender Entdeckungen ist langsam und die Zahl der Menschen, bei denen Alzheimer diagnostiziert wird, wächst weiter. Demenz ist eine der Hauptursachen für erhebliche Beeinträchtigungen, und in diesem Artikel werfen wir einen Blick auf die aktuellen Prävalenzraten, Risiken und die Tests, die sich heute in der Entwicklung befinden.

Epidemiologie

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz, die heute diagnostiziert wird, und macht 60-70% der geschätzten 50 Millionen Menschen weltweit aus, die an Demenz leiden.1 Es handelt sich um eine degenerative Hirnerkrankung, die 20 Jahre oder länger beginnt, bevor Symptome bei den Betroffenen auftreten. Neuronen im Gehirn werden durch die Anhäufung des Proteinfragments Beta-Amyloid (Aß) außerhalb der Neuronen, sogenannte Beta-Amyloid-Plaques, sowie durch Anhäufungen einer abnormalen Form des Proteins Tau innerhalb der Neuronen beschädigt oder zerstört. Als Folge dieses Aufbaus aktiviert der Körper Zellen des Immunsystems, die Mikroglia genannt werden, die versuchen, die toxischen Proteine zu entfernen, was zu einer chronischen Entzündung führt, wenn die Mikroglia nicht mehr mit der Menge der produzierten Toxine Schritt halten kann.

Die höchsten Prävalenz- und Inzidenzraten von AD werden in Nordamerika und Westeuropa gemeldet, gefolgt von Lateinamerika, China und dem westlichen Pazifik. Es ist offiziell die sechsthäufigste Todesursache in den USA, wo 5,8 Millionen Amerikaner mit der Krankheit diagnostiziert wurden. Diese Zahl soll bis 2050 auf 14 Millionen steigen. Ungefähr 200.000 der mit AD lebenden Menschen sind jünger als 65 Jahre, aber die überwiegende Mehrheit (81%) ist älter als 75,2, 3

Risikofaktoren

Es gibt drei Stadien der Alzheimer-Krankheit: präklinische Alzheimer-Krankheit, leichte kognitive Beeinträchtigung und schließlich Demenz. Symptome sind Gedächtnisverlust und Probleme mit Kognition und Kommunikation. Die größten Risikofaktoren für die spät einsetzende Alzheimer-Krankheit sind das höhere Alter sowie eine positive Familienanamnese der Krankheit. Das Alter allein ist keine Ursache für die Entwicklung der Krankheit und kein normaler Teil des Alterns, aber das Risiko, an AD zu erkranken, steigt mit dem Alter. Es wird angenommen, dass Umwelt- und Lebensstilfaktoren sowie die Krankengeschichte eine Rolle bei der Krankheitsentwicklung spielen, wobei nachteilige Faktoren wie geringe körperliche Aktivität, ungesunde Ernährung, Diabetes, Rauchen, Fettleibigkeit und Dyslipidämie eine Rolle spielen.4

Im präklinischen Stadium der Alzheimer-Krankheit weisen Menschen messbare Veränderungen von Aß im Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit auf, die Indikatoren für frühe Anzeichen der Alzheimer-Krankheit sind. Es sind diese Biomarker sowie kognitive Funktionstests und Bildgebung des Gehirns, die derzeit zur Diagnose der Krankheit eingesetzt werden. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Scans können helfen, AD von anderen Ursachen von Demenz wie frontotemporaler Demenz und Lewy-Körper-Demenz zu unterscheiden. Zerebrovaskuläre Erkrankungen, die häufig mit AD einhergehen, erhöhen das Demenzrisiko weiter. Hirninfarkte können die Ablagerung von aß erhöhen, was zu kognitiven Beeinträchtigungen führt. Personen, die in der Vergangenheit eine traumatische Hirnverletzung (TBI) erlitten haben, haben ebenfalls ein höheres Demenzrisiko.3
Die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit kann sich bei Menschen zwischen 30 und 60 Jahren entwickeln, macht jedoch weniger als 10% aller Fälle aus. Es wird geschätzt, dass 1% oder weniger der AD-Fälle durch eine seltene Mutation eines von drei spezifischen Genen verursacht werden. Dazu gehören das Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und die Gene für die Proteine Presenilin 1 (PSEN1) und Presenilin 2 (PSEN2). Menschen, die eine APP-Mutation auf Chromosom 21 oder eine PSEN1-Mutation auf Chromosom 14 erben, entwickeln die Alzheimer-Krankheit, während diejenigen, die ein PSEN2-mutiertes Gen auf Chromosom 1 erben, eine 95% ige Chance haben, die Krankheit zu entwickeln. Symptome treten manchmal bei Menschen im Alter von 30 Jahren auf.2
Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Luftverschmutzung für ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verantwortlich sein kann. Feine Partikel, die als PM2,5-Partikel bezeichnet werden, können über einen längeren Zeitraum in der Luft bleiben. Sie werden leicht eingeatmet und können sich in großen Ansammlungen im Körper, einschließlich des Gehirns, ablagern. Forscher haben herausgefunden, dass Ansammlungen von PM2.5 mit einem stärkeren Rückgang des sofortigen Rückrufs und des neuen Lernens verbunden sind.5
Andere Studien haben gezeigt, dass Menschen, die ein intellektuell bereichertes Leben führen, ein geringeres Risiko für Alzheimer haben und selbst bei denen, die die Krankheit entwickelt haben, weiterhin geistige Aktivitäten wie Lesen oder Spielen ausüben Spiele oder Musikinstrumente können dazu beitragen, die Gedächtnisabnahme zu verringern. Eine Metaanalyse von 22 Studien aus dem Jahr 2005 ergab ein um 46% verringertes Demenzrisiko bei Personen mit einer hohen Gehirnreserve im Vergleich zu Personen mit einer niedrigen Gehirnreserve. Ein umfangreiches soziales Netzwerk hat sich auch als Schutzfaktor erwiesen.4

Testen auf Alzheimer

Zusätzlich zu Umwelt- und Lebensstilrisikofaktoren besteht bei Personen mit einer spezifischen Form des ApoE-Gens auf Chromosom 19 das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die e2-, e3- und e4-Formen des Gen-ApoE beeinflussen das AD-Risiko. Jeder erbt eine von drei Formen des ApoE-Gens: e2, e3 oder e4 von jedem Elternteil. Daraus ergibt sich eine der folgenden Kombinationen: e2/e2, e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e4 oder e4/e4 Allele. Ein e4-ApoE-Allel erhöht das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, während ein e2-ApoE-Allel das Alzheimer-Risiko einer Person verringert. Diejenigen mit der e4-Form entwickeln häufiger Symptome von Alzheimer in einem jüngeren Alter, und diejenigen, die zwei Kopien des e4-Allels erben, haben ein acht- bis zwölffaches Risiko. Darüber hinaus senkt jedes vererbte ApoE e4-Allel das Erkrankungsalter um sechs bis sieben Jahre. 2,3
Das ApoE-Gen ist dafür verantwortlich, Anweisungen zur Herstellung von ApoE-Protein zu geben, das sich dann mit Lipiden zu Molekülen verbindet, die als Lipoproteine bezeichnet werden. ApoE kann den AD-Status widerspiegeln, wenn es in Blutserum und Plasma gemessen wird. In: Wang et al.die Metaanalyse ergab, dass in den acht eingeschlossenen Studien bei Alzheimer-Patienten ein niedrigerer ApoE-Spiegel im peripheren Blut festgestellt wurde.6
Die vorliegenden Testmethoden für AD zielen darauf ab, Personen zu identifizieren, die möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Krankheit haben. Im Jahr 2017 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen Speicheltest zu Hause, der nach spezifischen genetischen Markern sucht, die mit der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit assoziiert sind.
Der Test bewertet, ob eine Person nur das ApoE-e4-Allel hat und nicht auf e2 oder e3 testet. Der Test schließt weder eine Diagnose der Alzheimer-Krankheit aus noch bestätigt er, inwieweit eine Person ein erhöhtes Alzheimer-Risiko hat. Mehr als die Hälfte der Patienten mit spät einsetzender Krankheit tragen das e4-Allel nicht, und das bevölkerungsbedingte Risiko, ein e4-Allel zu tragen, wird auf nur 20% geschätzt.4
Bisher haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) neben ApoE e4 19 weitere signifikante Marker für AD identifiziert. Diese Marker wurden zusammen mit 80.000 weniger stark assoziierten genetischen Markern zu einem polygenen Risiko-Score (PRS) kombiniert, der in 78% der Fälle das Auftreten von AD vorhersagen kann.7
Ein neuer Test, der sich derzeit in der Entwicklung befindet, verwendet Massenspektrometrie, um Amyloid Beta 42 (Aß42) und Amyloid Beta 40 (Aß40) im Blut zu messen. Ziel ist es, frühe Veränderungen des Gehirns bei AD zu identifizieren und vorherzusagen, ob sich Aß im Gehirn angesammelt hat. Wenn die Ergebnisse mit zwei anderen Risikofaktoren (Alter und das Vorhandensein von e4) kombiniert wurden, wurden 94% der Personen aus der Studie genau als frühe AD-Gehirnveränderungen identifiziert. Es ist zu hoffen, dass mit dem Bluttest jeden Monat Tausende von Menschen untersucht werden können, was letztendlich die Kosten für das Screening durch PET-Scans spart.8,9

Weitere Tests, die derzeit entwickelt werden, umfassen einen Bluttest zur Identifizierung einer seltenen Form der Alzheimer-Krankheit, die als dominant vererbte Alzheimer-Krankheit (DIAD) oder autosomal dominante Alzheimer-Krankheit bekannt ist. Es entsteht durch eine Mutation aus einem der APP-, PSEN1- oder PSEN2-Gene. Der Test wurde entwickelt, um nach Veränderungen in den Spiegeln des NFL-Proteins (Neurofilament Light Chain) zu suchen, einem Protein, das normalerweise in Gehirnneuronen vorkommt. Beschädigte und tote Neuronen können dieses Protein in die Zerebrospinalflüssigkeit austreten lassen, die dann im Blut weiter nachgewiesen werden kann. NfL-Protein kann jedoch auch als Folge der Huntington-Krankheit, der Lewy-Körper-Demenz, der Multiplen Sklerose und der traumatischen Hirnverletzung in die Liquor cerebrospinalis gelangen.10
Es gibt noch keine Arzneimittel, die das Fortschreiten der AD stoppen oder heilen können. Die derzeit zugelassenen Medikamente Rivastigmin, Galantamin, Donepezil, Memantin und Memantin in Kombination mit Donepezil erhöhen die Menge an Neurotransmittern im Gehirn und sind nur palliative Behandlungen.2

Schlussfolgerung

Derzeit gibt es keinen Test, der ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit im späteren Leben ausschließen oder ausschließen kann. Ein sicherer, kostengünstiger und einfacher Bluttest würde helfen, Menschen zu diagnostizieren, bei denen ein Risiko besteht oder die bereits Symptome der Alzheimer-Krankheit haben. In vielen Fällen würde dies die Notwendigkeit einer kostspieligen PET-Bildgebung zunichte machen. Während es eine Reihe von laufenden Studien zu neuen Therapien gibt, konnten bisher keine medizinischen Behandlungen das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit heilen oder verlangsamen.

1. Weltgesundheitsorganisation (2019). Demenz – wichtige Fakten. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ Demenz. Zugriff Februar 2020.
2. Alzheimer-Gesellschaft. Alzheimer-Krankheit Fakten und Zahlen. Alzheimer Dement. 2019; 15(3): 321-87. https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures-2019-r.pdf. Zugriff November 2019.
3. Reitz C, Mayeux R. Alzheimer-Krankheit: Epidemiologie, diagnostische Kriterien, Risikofaktoren und Biomarker. Biochem Pharmacology. 2014 April 15; 88(4): 640-651. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3992261/. Zugriff November 2019.
4. Mayeux R, Stern Y. Epidemiologie der Alzheimer-Krankheit. Cold Spring Harbor Perspektiven in der Medizin. 2012 August; 2(8): a006239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405821/. Zugriff November 2019.
5. Cohut M. Alzheimer: Schlechte Luftqualität kann zum kognitiven Verfall beitragen. Medizinische Nachrichten heute, November 22 2019. https://www.medicalnewstoday.com/articles/327092.php#1. Zugriff November 2019.
6. Wang et al. Metaanalyse der Apolipoprotein-E-Spiegel im peripheren Blut bei Alzheimer. Plus Eins. 2014 Februar 18; 9(2): e89041. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24558469. Zugriff November 2019.
7. Kiddle, SJ. Ein Bluttest für Alzheimer-Krankheit: fortschritte, Herausforderungen und Empfehlungen. In: Journal of Alzheimer’s Disease. 2018; 64(Ergänzung 1): S289-S297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6010156/. Zugriff November 2019.
8. Medizinische Fakultät der Washington University. Der Bluttest ist sehr genau bei der Identifizierung von Alzheimer, bevor Symptome auftreten. ScienceDaily August 1 2019. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190801162144.htm. Zugriff November 2019.
9. Schindler SE. in: et al. Hochpräzises Plasma β-Amyloid 42/40 prognostiziert aktuelle und zukünftige Gehirnamyloidose. Neurologie. Oktober 22 2019; 93(17). https://n.neurology.org/content/93/17/e1647. Zugriff November 2019.
10. Paddock C. Alzheimer-Bluttest erkennt Hirnschäden Jahre vor den Symptomen. Medizinische Nachrichten heute Jan 22 2019. https://www.medicalnewstoday.com/articles/324244.php#1. Zugriff November 2019.

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