Alzheimerin tauti

määritelmä

alun perin tohtori Alois Alzheimerin vuonna 1907 kuvaama Alzheimerin tauti on yleisin dementian aiheuttaja.1,2 AD määritellään patologisesti plakeilla ja neurofibrillaarisilla tangleilla (NFT) aivokuoressa. Plakit ja vyyhdit liittyvät synaptiseen toimintahäiriöön, hermosolujen rappeutumiseen ja etenevään kognitiiviseen heikkenemiseen (AD dementia).

takaisin huipulle

epidemiologia ja genetiikka

epidemiologia ja riskitekijät

arviolta 5,5 miljoonalla ihmisellä Yhdysvalloissa on AD.2 60-vuotiaana AD: n esiintyvyys on noin 1%. Jokaisen sen jälkeen 5-vuotiaan kohdalla AD:n esiintyvyys noin kaksinkertaistuu, ja se on 30-50 prosenttia 85 ikävuoteen mennessä.2 naiset sairastuvat enemmän kuin miehet, suhteessa lähes 2: 1, osittain siksi, että yli 70-vuotiaiden naisten väestö on suurempi; esiintyvyys on kuitenkin korkeampi naisilla, vaikka pitkäikäisyyttä on korjattu tilastollisesti.2 muita raportoituja riskitekijöitä ovat alhainen älykkyys ja perusasteen koulutus, pieni pään koko, ja suvussa sairaus.2 mahdollisesti ehkäistävissä olevia riskitekijöitä ovat diabetes, kohonnut verenpaine, liikunnan puute, tupakointi ja lihavuus.3 päävamma on myös mukana riskitekijänä AD miehillä.2 Yhdysvalloissa AD-potilaiden hoidon kustannuksiksi arvioidaan yli 183 miljardia dollaria vuodessa ja ne kasvavat.2

genetiikka

noin 70% SAIRASTUMISRISKISTÄ missä tahansa iässä johtuu genetiikasta. Yleisin AD: n geneettinen riskitekijä on apolipoproteiini E: n geenin E4-alleeli (ApoE), jota esiintyy noin 50 prosentilla AD: tä sairastavista henkilöistä.4 E4 heterotsygoottisuus kolminkertaistaa AD: n riskin kantamattomiin verrattuna; homotsygooteilla riski on seitsenkertainen. Myös muita vähemmän esiintyviä riskigeenejä ja familiaalisia taipumuksia on havaittu.4
mutaatiot amyloidin esiasteproteiinin (app, kromosomi 21), preseniliinin 1 (PS1, kromosomi 14) ja preseniliinin 2 (PS2, kromosomi 1) geeneissä aiheuttavat autosomissa dominoivan varhaisvaiheen AD: n. Nämä mutaatiot aiheuttavat suurimman osan familiaalisesta keski-iän Alzheimerin taudista, mutta edustavat alle 5%: a kaikista AD-tapauksista. Sortiliini 1 (SorL1)-mutaatiot aiheuttavat myöhäisoireisen AD: n.4

takaisin alkuun

Patofysiologia

AD: n keskeisiin neuropatologisiin löydöksiin kuuluvat solunulkoiset amyloidiplakit, solunsisäiset NFT: t, synaptinen heikkeneminen ja hermosolukuolema.1 Granulovacuolar degeneraatio hippokampus ja amyloidikertymän verisuonten (kongofiilinen angiopatia) voidaan myös nähdä kudoksen tutkimus, mutta ei tarvita diagnoosin.4″ amyloidikaskadi ” – hypoteesi esittää, että amyloidiplakit häiritsevät synaptista aktiivisuutta ja aloittavat sarjan loppupään vaikutuksia, jotka aiheuttavat lisääntyvää intraneuronaalista toimintahäiriötä ja lopulta solukuolemaa.4

Amyloidiplakit

vaikka amyloidiplakit voivat olla koostumuksensa mukaan alaluokiteltuja, kaikki sisältävät β-amyloidiproteiinin (Aß) muotoja. Aß on aminohappopeptidi, jota muodostuu APP: n proteolyyttisessä pilkkoutumisessa β – Ja γ-sekretaasin vaikutuksesta. Tämän pilkkomisen päätuotteet ovat Aß1–40 ja Aß1–42. Aß1–42: n suhteellinen ylijäämä altistaa amyloidikertymälle oligomeereiksi ja fibrilleiksi, jotka kasautuvat amyloidiplakeiksi.4,5 amyloidin tärkeä rooli AD patofysiologiassa johtuu siitä, että APP: n, PS1: n, PS2: n, SorL1: n ja ApoE: n koodaamat proteiinit liittyvät kaikki amyloidin syntyyn, käsittelyyn ja/tai kauppaan. Useat todisteet kuitenkin osoittavat, että amyloidiplakit eivät ole ensisijainen syy Alzheimerin tautiin. Amyloidiplakkitaakka (a) löytyy kognitiivisesti normaaleilta aikuisilta, (b) ei korreloi kognitiivisen heikentymisen asteeseen AD-dementiaa sairastavilla henkilöillä ja (c) liittyy kognitiiviseen paranemiseen joissakin AD-hiirimalleissa.5

Neurofibrillaariset Tanglet

Tau, mikrotubulusten kokoonpanoon osallistuva proteiini, on välttämätön aksonaalisen kasvun ja hermosolun kehityksen kannalta. Hyperfosforyloitu tau-proteiini aggregoituu kuitenkin kierteiseksi rihmamaiseksi NFT: ksi, joka talletetaan ensisijaisesti mesiaalisen ohimolohkon (erityisesti hippokampuksen), lateraalisen parietotemporaalisen alueen ja frontaalisen assosiaatiokuorten hermosoluihin. NFT: n kriittiseen rooliin AD: n patofysiologiassa viittaa Tau NFT: n sijainnin ja tiheyden sekä AD: n dementian oireiden ja vaikeusasteen välinen korrelaatio.4 lisäksi jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että Aß-oligomeerit eivät ole myrkyllisiä, ellei tau: ta esiinny myös.5

hermo-ja Synapsikato

hermosolukuoleman ja synapsikadon jakautuminen on samanlainen kuin NFT: llä.4 tyypillisessä AD: ssä meynertin tuman basaliksen hermosolujen kuolema johtaa asetyylikoliinin (Ach) vajaukseen, joka on muistissa mukana oleva välittäjäaine. Tämä kolinerginen vaje on useimpien nykyisten hoitojen kohde. Aivoriihessä mediaanin raphe-ja Locus ceruleus-neuronien menetys johtaa serotoniinin ja noradrenaliinin vajauksiin. Epänormaali aivojen serotonerginen ja adrenerginen aktiivisuus todennäköisesti myötävaikuttavat dysforiaan ja unettomuuteen Alzheimerin taudissa.6

takaisin alkuun

merkit ja oireet

AD aiheuttaa etenevää dementiaa, jossa vaikeus muodostaa uusia muistoja on tyypillisesti varhaisin ja huomattavin ilmentymä. Aluksi on vain menetys viimeaikaisten muistojen (joskus kutsutaan ”lyhyellä aikavälillä”), mutta kauko muisti vaikuttaa yhä enemmän aikana taudin.
muut päälaen ja ohimolohkon toimintahäiriön merkit ja oireet yleensä lisääntyvät ja vaikeutuvat sairauden kuluessa. Kielen toimintahäiriöt (esim., Sanojen etsiminen) voi esiintyä Alzheimerin taudin varhaisena piirteenä, ja se voi häiritä huomattavasti viestintää, kun potilaan sanavarasto ja ymmärtäminen köyhtyvät. Spatiaalinen disorientaatio johtaa hukattuihin esineisiin ja navigoinnin vaikeutumiseen. Akalkulia voi ilmetä kyvyttömyytenä ylläpitää sekkivihkoa tai kotitalouden tilejä. Apraksia on kyvyttömyys suorittaa harjoiteltuja motorisia tehtäviä, kuten hampaiden harjausta tai kaukosäätimen käyttöä. Vaikka nämä klassiset AD-oireet johtuvat posteriorisesta aivojen toimintahäiriöstä, AD-dementia aiheuttaa yleensä jonkin frontaalisen (executive) toimintahäiriön jo taudin alkuvaiheessa. Jotkin AD: n muunnokset, joilla on vallitsevia ei-muistioireita, mukaan lukien vaikea visuospatiaalinen toimintahäiriö (posteriorinen aivokuoren atrofia tai Benson-muunnos), kieliongelmat (semanttinen afasia) tai käyttäytymisen toimintahäiriö (frontaalinen muunnos).4, 7
valtaosalla add-dementiaa sairastavista potilaista esiintyy käyttäytymishäiriöitä sairauden aikana.8 masennus, unihäiriöt ja/tai apatia voivat ilmetä varhaisessa vaiheessa. Psykoottiset oireet, psykomotorinen kiihtymys, verbaalinen ja fyysinen aggressiivisuus sekä sopimaton seksuaalinen käyttäytyminen ilmaantuvat yleensä dementian myöhemmissä vaiheissa.9 Alzheimerin taudin edenneissä vaiheissa joillekin potilaille kehittyy myös motorisia oireita, kuten vapinaa, kävelyn häiriöitä, virtsainkontinenssia ja myoklonusta. Kohtaukset ovat myös yleisempiä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla kuin ikään verratuilla verrokeilla. AD: n terminaalivaihe on vegetatiivinen tila, jossa tarkoituksellinen aivotoiminta ei ole ilmeistä.

takaisin alkuun

diagnoosi

kliininen diagnoosi

vuonna 1984 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke ja Alzheimer ’ s Disease and Related Diseases Association (Nincds-ADRDA) vahvistivat diagnoosikriteerit, joiden tarkoituksena oli parantaa tutkimuksen homogeenisuutta ja kliinistä tarkkuutta Alzheimerin taudissa.7,10 vaikka diagnostisten kriteerien tunnistaminen oli ratkaiseva edistysaskel, tässä kehyksessä AD-diagnoosien maksimispesifisyys on alle 90 prosenttia, ja lopullinen diagnoosi (amyloidiplakkien ja tau-kiemuroiden osoittaminen) on ollut mahdollista vain biopsialla tai ruumiinavauksella.
vaikka niiden nimikkeistö ja tarkat määritelmät ovat edelleen epäselviä, on olemassa kolme erotettavaa kliinistä vaihetta yksilöissä, joilla on sairaus (KS. Taulukko 1): oireeton (normaali kognitio), prodromaalinen tai lievä kognitiivinen heikkeneminen (MCI), joka johtuu AD: stä (oireet, joita esiintyy, mutta jotka eivät ole tarpeeksi vakavia aiheuttamaan dementiaa) ja AD-dementiasta (oireet, jotka ovat riittävän vakavia häiritsemään päivittäisiä toimintoja). Yhä selvemmin käy ilmi, että AD: n oireeton vaihe voi kestää useita vuosia. Eteneminen näiden kliinisten vaiheiden kautta on epälineaarista, ja näyttää vaikuttavan plakkien ja vyyhtien tiheyteen ja jakautumiseen sekä lukuisiin muihin tekijöihin.

MCI (prodromaalinen) edustaa sairauden vaihetta, jossa mitattu kognitiivinen suorituskyky on epänormaali, mutta ei kuitenkaan niin huono, että se vaikuttaisi potilaan tavanomaisiin elämäntapoihin ja toimintoihin. Henkilöt, joilla on MCI ovat paljon suurempi riski sairastua dementiaan kuin henkilöt, joilla on normaali kognitio. Standardoitu neuropsykologinen testaus on varsin hyödyllinen tämän prodromaalisen vaiheen aikana,koska tällainen testaus voi auttaa erottamaan normaalin ikääntymisen ja epänormaalin kognitiivisen heikkenemisen. Neuropsykologinen testaus voi myös tarjota lähtötason mittauksen, jolla voidaan verrata tulevaa kognitiivista suorituskykyä, ja se voi auttaa erottamaan AD: stä johtuvan MCI: n (AD-MCI) ei-AD: hen liittyvästä MCI: stä.7 Kaikki MCI: tä sairastavat eivät etene dementiaan, ja lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että ehkäistävissä olevilla riskitekijöillä (Katso epidemiologia) on tärkeä rooli sen määrittämisessä, eteneekö joku AD-MCI: stä AD-dementiaan vai kuinka nopeasti. Muita ominaisuuksia, jotka ennustavat riskiä edetä AD-MCI: stä AD-dementiaan, ovat mesiaalinen ajallinen atrofia, tunnistusmuistin epäonnistuminen neuropsykologisessa testauksessa, ApoE4-tila, parietotemporaalinen hypometabolismi FDG-PET: ssä (KS.kuvantamistutkimukset) ja AD-tyypin aivo-selkäydinnesteestä (CSF) tehdyt löydökset (KS. laboratoriotutkimukset).4,7

erotusdiagnoosi

65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla dementian yleisimmät syyt ovat Lewyn kappale-tauti (LBD) ja aivoverenkiertohäiriö (vad). Sekä LBD että VaD ovat oireita, jotka ovat päällekkäisiä kuin AD. Lisäksi LBD ja VaD-patologia löytyvät usein yhdessä AD-patologian kanssa ruumiinavausnäytteistä. Nuoremmilla potilailla ovat yleisiä myös frontotemporaalisen lobar-rappeuma (ftld) ja kroonisesta alkoholinkäytöstä johtuva dementia.11 useimmat näistä yksiköistä voidaan erottaa AD: stä yksityiskohtaisella kliinisellä historialla, huolellisella tutkimuksella ja kiinnittämällä huomiota diagnostisiin kriteereihin. Mahdollisesti hoidettavissa olosuhteissa, jotka voivat jäljitellä tai pahentaa AD dementia ovat masennus, kilpirauhasen vajaatoiminta, B12-vitamiinin puutos, hypokalsemia, neurosyfilis (endeemisillä alueilla), ja normaali paine hydrokefalus. Tietyt lääkkeet, erityisesti ne, joilla on antikolinergisiä, amnestisia tai rauhoittavia ominaisuuksia, voivat olla kognitoksisia.12 oireet ja merkit, jotka viittaavat muihin kuin AD-etiologioihin, on lueteltu taulukossa 2.

kuvantamistutkimukset

aivojen rakenteellista kuvantamista tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MK) suositellaan dementian arvioinnissa, sillä noin 5%: lla potilaista on aiheuttavia rakenteellisia poikkeavuuksia, jotka eivät muuten ole havaittavissa.13 MK on erinomaisen avaruudellisen erottelukykynsä vuoksi herkempi kuin TT VaD: lle, kasvaimelle ja atrofialle.
viime aikoihin asti ei-AD-leesioiden havaitseminen oli ollut ainoa rooli rakennekuvauksessa. Viimeaikaiset edistysaskeleet ovat kuitenkin tuottaneet hyödyllisiä AD: n biomarkkereita. Hippokampuksen ja läheisten mesiaalisten ohimorakenteiden suhteeton atrofia on yleistä jopa prodromaalisessa / MCI AD: ssa, ja se voidaan havaita magneettikuvauksessa. Hippokampuksen tilavuuksien automatisoituja tilavuusmittauksia voidaan verrata normatiivisiin tietoihin, joiden avulla voidaan arvioida, miten yksilön hippokampuksen koko vertautuu muihin ikäluokkaansa kuuluviin. Tämäntyyppinen MAGNEETTIKUVAUSANALYYSI on noin 85-prosenttisesti herkkä ja spesifinen AD: lle, mutta sitä ei vielä käytetä laajalti.7
vaikka funktionaalista kuvantamista ei suositella osana rutiinitutkimusta, sillä voi olla tärkeä rooli kliinisesti epätyypillisissä tapauksissa. Päälaen-ja ohimolohkojen sekä posteriorisen cingulate-gyruksen FDG-PET: n hypometabolismi on hyödyllinen erotettaessa AD: tä FTLD: stä (jossa hypometaboliset alueet ovat etu-ja etummaisia ohimolohkoja) ja LBD: stä (takaraivolohkon hypometabolismi), kun AD: n tyypilliset oireet ja merkit ovat epäselviä tai puuttuvat.
PET-kuvantaminen aß-plakkikerrostumalle on saatavilla, mutta kallista, eivätkä useimmat vakuutusliikkeet vielä kata sitä. Koska amyloid PET havaitsee aß-aggregaattien puuttumisen tai läsnäolon, se on erittäin herkkä AD: lle, mikä tekee normaalista (negatiivisesta) amyloidiskannauksesta ristiriidassa AD: n kanssa. On tärkeää huomauttaa, että epänormaali (positiivinen) amyloidiskannaus osoittaa, että plakit ovat läsnä, mutta ei anna tietoa muista patologioista, jotka voivat olla läsnä, tai missä määrin aivojen toiminta on vaarantunut.4, 7

laboratoriotutkimukset

RUTIINIVERIKOKEET ovat normaalit Alzheimerin tautia sairastavilla. Kilpirauhasen toiminnan ja B12-vitamiinin mittauksia suositellaan kaikkien dementiatapausten arvioimiseksi, koska hypokobalaminemia ja kilpirauhasen vajaatoiminta ovat hyvin yleisiä vanhuksilla. Kalsiumin, B1: n (tiamiinin) ja B9: n (folaatin) mittaamista tulee harkita epätyypillisissä tapauksissa. Syfiliksen (RPR) testausta suositellaan vain endeemisillä alueilla.
aivo-selkäydinnesteen proteiini, solumäärät ja glukoosi ovat normaalit AD: ssa. CSF-analyysi alhaisille aß1–42-pitoisuuksille ja kohonneille fosforyloidun tau-pitoisuuksille on kaupallisesti saatavilla, ja sen herkkyys ja spesifisyys ovat yli 90% AD: lle.7 Low Aß ja high phospho-tau ennustavat myös etenemistä AD-MCI: stä AD-dementiaan.
koska niillä ei ole AD-spesifisiä ominaisuuksia, aivosähkökäyrän (EEG), hermojen johtumistutkimusten tai elektromyogrammin diagnostinen merkitys on vähäinen, ellei ole epäilystä tietystä ei-AD—dementiasta-esim.Creutzfeldt-Jakobin tautiin liittyy poikkeava EEG, hypokobalaminemia voi aiheuttaa polyneuropatiaa.13

takaisin huipulle

hoito

kognition hoito

ei ole olemassa lääkkeitä, joiden ei ole osoitettu hidastavan Alzheimerin taudin etenemistä, vaikka oireenmukaista heikkenemistä voidaan hidastaa lääkkeillä, jotka ovat tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston (FDA) hyväksymiä (Taulukko 3).

asetyylikoliiniesteraasin estäjät nostavat aivojen ACh-pitoisuutta hidastamalla sen entsymaattista hajoamista. Perustelu näille hoidoille on, että ACH vaje AD (katso patofysiologia) on vastuussa merkittävästä osasta kognitiivisia toimintahäiriöitä. FDA on hyväksynyt koliiniesteraasin estäjät—donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini—käytettäväksi lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Donepetsiili ja rivastigmiini ovat myös FDA: n hyväksymiä käytettäväksi vaikeassa AD-dementiassa.
memantiini on N-metyyli-D-aspartaattiglutamaattireseptorin antagonisti, joka on tarkoitettu vähentämään glutamatergistä neuronaalista eksitotoksisuutta. Se on hyväksytty käytettäväksi keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoidossa.
Alzheimerin tautiin liittyvillä lääkkeillä on toistuvasti osoitettu tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia oireiden etenemisnopeuteen. Niiden kliininen kokonaisvaikutus on kuitenkin pieni ja usein tilapäinen.Oireettoman tai MCI AD: n hoitoon ei ole hyväksytty lääkkeitä.

Nonkognitiivisten oireiden hoito

käytöshäiriöt, mukaan lukien mielialahäiriöt, ahdistuneisuus ja psykoottiset oireet, ovat melko yleisiä Alzheimerin tautia sairastavilla ja stressaavat potilaita ja hoitajia enemmän kuin kognitiiviset oireet.9 kuitenkin, ei lääkitystä on hyväksynyt FDA hoitoon käytösongelmia AD. Yleensä tutkimukset psykotrooppisten lääkkeiden, kuten masennuslääkkeet, anksiolyytit, ja antipsykoottiset lääkkeet ovat tuottaneet enimmäkseen marginaalisia tuloksia Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Antipsykoottisten lääkkeiden, vaikka ne joskus tehoavatkin, on osoitettu lisäävän äkkikuolemia, akuuttia sairaalahoitoa ja aivoverenkiertohäiriöitä, kun niitä käytetään agitaatioon dementiapotilailla.9,15,16 kiinnostus ei-farmakologisten käyttäytymismuutosten, kuten psykologisten taktiikoiden tai ympäristösäätöjen, käyttöön kasvaa.9
myös potilaan ympäristö tulee ottaa huomioon; joidenkin tutkimusten mukaan psykoosilääkkeiden ja fyysisten rajoitusten tarve on vähentynyt sekä käytöshäiriöt ovat vähentyneet muistisairaiden erikoissairaanhoidossa tai dementiayksiköissä. Hoitoalan koulutus ja psykososiaalinen tuki on olennainen osa AD: n hallintaa. AD-potilaiden hoitajille pitäisi olla tarjolla tukiryhmiä, hengähdystaukoa, perheen sairauslomaa ja muita palveluja.14

Back to Top

Conclusion

AD on yleisin monista dementian aiheuttajista, ja sen esiintyvyys kasvaa maailmanlaajuisesti. Sairauspatologia alkaa vuosia ennen havaittavia oireita. Neuropsykologiset, kuvantaminen, ja selkäydinnesteen testit voivat vahvistaa diagnoosin suurella tarkkuudella.
vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa tautiprosessia hidastavia hoitoja, Alzheimer-dementian kognitiivisten ja käyttäytymisoireiden hallinta voi merkittävästi parantaa potilaiden ja heidän hoitajiensa elämää.

• ad-patologia koostuu β-amyloidiplakeista ja fosfo-tau-neurofibrillaalitangleista.
• ad patologia voi esiintyä oireettomilla, lievästi sairailla (MCI) tai dementoituneilla henkilöillä.
• vaikka korkea ikä ja genetiikka ovat pääasiallisia riskitekijöitä, useat ehkäistävissä olevat riskitekijät vaikuttavat myös todennäköisyyteen sairastua AD-dementiaan.
• AD: lle ei ole täydellistä diagnostista testiä, mutta neuropsykologinen testaus, neuroimagointi ja aivo-selkäydinnesteen analyysi voivat merkittävästi lisätä diagnostista tarkkuutta.
• Alzheimerin tautiin ei ole parannuskeinoa. Ihanteellinen mainosten hallinta sisältää kognitiivisten ongelmien oireenmukaisen hoidon, käyttäytymisen ongelmien havaitsemisen ja järkevän hallinnan sekä hoitajan tuen yhdistelmän.

takaisin huipulle

takaisin alkuun