Keskustelu
tässä tutkimuksessa arvioitiin prospektiivisesti huomattavaa määrää Yhteisöasumispotilaat, joilla on kognitiivinen heikkeneminen, jaetaan kolmeen eri hoitoryhmään: aniracetam monoterapia, ChEIs monoterapia ja yhdistetty hoito ChEI ja nootrooppinen yhdiste. Hoitoryhmien välillä on tehty myös suoria vertailuja potilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin suorituskyvystä yksinkertaisilla ja helposti annosteltavilla neuropsykologisilla asteikoilla kuten MMSE, FRSSD, GDS ja NPI. Koska dementian hoitovaihtoehdot ovat tällä hetkellä rajalliset, tutkimustuloksemme tukevat yleisesti hyväksyttyä käsitystä siitä, että kognitiivisten häiriöiden hoito on haastava tutkimusalue, koska tietyn lääkeryhmän kliinistä paremmuutta tukevat tiedot ovat melko heterogeenisiä ja ristiriitaisia.
kohortissamme ChEIs-hoitoa saaneiden potilaiden MMSE-suorituskyky heikkeni kiinnostavasti 12 kuukauden hoidon jälkeen. Voidaan olettaa, että tämä epäsuotuisa vaikutus johtuu mahdollisesti näiden potilaiden lähtötilanteen kognitiivisen heikentymisen vaikeutumisesta, koska useimmat Cheit ovat kliinisesti indikoituja lievän tai keskivaikean dementian hoitoon (lukuun ottamatta donepetsiilia ja NMDA‐reseptoriantagonisti memantiinia). Kun kuitenkin keskityimme potilasryhmään, jolla oli 15 ≤ MMSE ≤ 25, eli potilaisiin, joilla oli lievä tai kohtalainen kognitiivisen vajaatoiminnan vaikeusaste, havaitsimme jälleen, että ChEIs‐hoitoa saaneilla potilailla oli huomattavasti huonompi 12 kuukauden MMSE‐suorituskyky lähtötilanteeseen verrattuna.
siitä lähtien, kun ensimmäinen Chei (takriini) otettiin käyttöön vuonna 1994, useimmat lääkärit ja potilaat pitävät kolinergisiä lääkkeitä (donepetsiili, rivastigmiini, galantamiini) ensilinjan lääkehoitona lievässä tai kohtalaisessa Alzheimerin taudissa. Näillä lääkkeillä on hieman erilaisia farmakologisia ominaisuuksia, mutta ne kaikki toimivat estämällä intrasynaptisen asetyylikokoliinin, joka on tärkeä muistiin liittyvä välittäjäaine, hajoamista estämällä asetyylikoliiniesteraasi-tai butyrylokoliiniesteraasientsyymit synaptisiin halkeamiin . Kolmen Chein vaikutustavan vähäisistä vaihteluista huolimatta ei ole vakuuttavaa näyttöä kliinisesti merkittävistä eroista niiden välillä tehon suhteen . Nämä lääkkeet ovat osoittaneet tehonsa lievän tai keskivaikean AD: n kliinisten oireiden muuttamisessa, ja niiden on osoitettu hidastavan merkittävästi maailmanlaajuista kognitiivista heikkenemistä ja ADL: n häviämistä, joka liittyy AD: hen, vähintään 6 kuukautta . Suuri määrä kansainvälisiä hyvin suunniteltuja (satunnaistettuja, lumekontrolloituja, kaksoissokkoutettuja) tutkimuksia on osoittanut Cheisin roolin ensivaiheen oireenmukaisena hoitona potilailla, joilla on Alzheimerin tauti ja muita dementian muotoja, kuten vaskulaarinen ja sekamuotoinen dementia. Tämän vuoksi tutkimuksiamme MMSE: n pahenemisesta ChEIs-hoitoa saavilla potilailla on ehdottomasti tarkasteltava ja tulkittava varoen. Mahdollinen selitys näille löydöksille voisi olla se, että käytimme kohtalaisen herkkää ja melko karkeaa neuropsykologista kognitiivisen arvioinnin työkalua (MMSE), joka ei välttämättä heijasta absoluuttisella luotettavuudella tutkittavien potilaiden todellista kognitiivista tilaa. Toisaalta osastollamme on pitkäaikainen huomattava kliininen kokemus tällä asteikolla ja on johdonmukaisesti todennut sen korreloivan hyvin kognitiivisiin tuloksiin dementiapotilailla ja mikä tärkeintä heidän kognitiivisen suorituskyvyn etenemiseen ajan mittaan. On kuitenkin vielä mahdollista, että MMSE ei pysty riittävästi kuvaamaan kaikkia kliinisesti merkityksellisiä kognitiivisia osa-alueita tutkimuspopulaatiossamme. Tutkimuksessamme havaittu cheisin heikkenevä vaikutus perustui keskivaikean herkkyyden yhteen kognitiiviseen asteikkoon, eikä sitä tule tulkita kaikkien potilaiden kognitiivisten alueiden kokonaisvaltaiseksi heikkenemiseksi. Lisäksi oireenmukaisesta hoidosta riippumatta voidaan havaita jonkinasteista kognitiivista heikkenemistä, minkä vuoksi syy-yhteyttä on vaikea osoittaa. Toisaalta ChEIs‐lääkkeiden käyttöön jokapäiväisessä kliinisessä käytännössä liittyy edelleen joitakin huolenaiheita, jotka liittyvät pääasiassa niiden pitkäaikaiseen kliiniseen tehoon , niiden kustannustehokkuuteen terveystaloudellisesti ja niiden turvallisuusprofiiliin erityisesti iäkkäillä dementoituneilla potilailla , joilla on vakava oheissairaus ja polyharmonia (pelko farmakodynaamisista ja farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista) . Lopullinen ratkaiseva vastaus siihen, onko ChEIs kustannustehokas hoito Alzheimerin tautia sairastaville potilaille (kuten useat katsaukset ja meta‐analyysit osoittavat) voidaan antaa vain laajoilla lisätutkimuksilla, joissa tutkitaan sekä taloudellisia tietoja että kliinisen tehon parametreja.
Anirasetaamin osalta tällä aineella hoidetuilla potilailla oli riittävä yleinen neuropsykologinen parametri 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Lisäksi heidän tunneprofiilinsa parani merkittävästi 3 kuukauden kohdalla (GDS: n arvioima), joka ei kuitenkaan kestänyt 6 ja 12 kuukauden kohdalla. Mahdollinen syy tähän merkittävyyden puutteeseen 12 kuukauden kohdalla voi olla aniracetamilla hoidettujen potilaiden suhteellisen pieni määrä, minkä vuoksi tarvitaan lisätutkimuksia suuremmilla dementiapotilaiden määrillä. Se, että löysimme eroja GDS: ssä, mutta ei NPI: ssä, osoittaa, että aniracetam saattaa tarjota mielialaa parantavan hyödyn, kun taas emme löytäneet todisteita sen roolista dementian psykopatologian muiden näkökohtien, kuten apatian, levottomuuden ja ahdistuksen lievittämisessä. Toinen mielenkiintoinen havainto tutkimuksestamme oli parempi 6 kuukauden MMSE-suorituskyky, joka havaittiin aniracetam-hoidetuilla potilailla verrattuna cheis-hoitoa saaneisiin potilaisiin 15 ≤ MMSE ≤ 25-potilaiden alapopulaatiossa. Toisin kuin nämä havainnot, aiemmassa tutkimuksessa Tsolaki et al. vertaamalla Nootropics ChEIs, ehdotettiin, että potilaille, joilla on lievä dementia, ChEIs suoriutui paremmin kuin nootropics kognitiivisen suorituskyvyn kannalta . Samassa tutkimuksessa nootropiat osoittautuivat kuitenkin 12 kuukauden kohdalla cheisiä paremmiksi keskivaikeassa dementiassa, kun taas merkittäviä eroja ei havaittu koko tutkimuspopulaatiossa eikä vaikeaa dementiaa sairastavilla potilailla . Nämä tulokset vahvistavat tämän tutkimuksen havainnot, jotka koskevat aniracetamin ja Cheisin välisiä vertailukelpoisia pitkäaikaisia vaikutuksia, erityisesti potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen kognitiivinen heikkeneminen.
Anirasetaamia on arvioitu kliinisesti sen kognitiota parantavien vaikutusten vuoksi potilailla, joilla on kognitiivisia häiriöitä, ja tulokset ovat melko rohkaisevia . Tulokset iäkkäillä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tyypin dementia, tehdyistä tutkimuksista viittaavat siihen, että anirasetaami voi olla kliinistä hyötyä, ja tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan vahvistaa sen tehoprofiili ja määritellä tarkemmin ne potilaat, jotka todennäköisimmin reagoivat hoitoon nootropics . Aniracetam annoksella 1500 mg/vrk on erinomainen siedettävyysprofiili, ja se on osoittautunut tehokkaammaksi kuin lumelääke ja kliinisesti parempi kuin piracetam . Lisäksi alustavan näytön perusteella aivoverenkierron dementiaa sairastavien potilaiden hoidossa anirasetaami näyttää olevan lupaava terapeuttinen vaihtoehto myös vaskulaarisessa dementiassa .
sen pleiotrooppinen vaikutusmekanismi, joka edistää synaptogeneesiä, neuroprotektiota ja synaptisen plastisuuden lisääntymistä, saattaa osittain olla vastuussa sekä sen kognitiivisista että masennuslääkkeistä. Anirasetaami on pyrrolidinonia sisältävä nootrooppinen yhdiste, joka toimii AMPA‐herkkien ja metabotrooppisten glutamaattireseptorien kaksoisallosteerisena positiivisena modulaattorina erilaisissa järjestelmissä, mukaan lukien ehjä aivokudos ja viljellyt neuronit . Anirasetaamin kokeellisesti havaittu glutamatergisen aktiivisuuden voimistuminen tarjoaa molekyyliselityksen nootrooppisten aineiden kliiniselle tehokkuudelle kognition tehostajina . Sen lisäksi, että anirasetaami suoraan parantaa glutamatergista synaptista lähetystä, se aktivoi asetyylikokoliinin nikotiinireseptoreita aivojen neuroneissa palauttaen osittain puutteellisen kolinergisen neurotransmission, joka muodostaa keskeisen toiminnallisen vian AD: ssä . Rotilla tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa on ilmennyt Anirasetaamin muita neurobiologisia vaikutuksia , kuten dopaminergisen neurotransmission epäsuora lisäys sen kolinergisen aktiivisuuden kautta, neurotrofisten ja neuroprotektiivisten tekijöiden, kuten BDNF: n (Brain‐Derived Neurotrofic Factor), lisääntynyt ilmentyminen ja synaptinen transmissio . Kokeellinen havainto lisääntyneistä BDNF-tasoista anirasetaamille altistumisen jälkeen saattaa muodostaa tieteellisen perustan Anirasetaamin merkittävälle masennuslääkevaikutukselle, joka ilmeni myös tässä tutkimuksessa. Tällä hetkellä on suhteellisen vähän kliinistä tietoa aniracetamin mahdollisista muistia vakauttavista vaikutuksista dementiaa ja MCI: tä sairastavilla potilailla. Toisaalta käyttäytymisfarmakologian viimeaikaiset löydöt tarjoavat uusia viitteitä anirasetaamille erilaisten KESKUSHERMOSTOHÄIRIÖIDEN hoidossa, mukaan lukien impulsiivisuus, pelko ja ahdistuneisuus, masennus, posttraumaattinen stressihäiriö, unihäiriöt ja kardiovagaaliset poikkeavuudet . Paljon enemmän kliinisiä tutkimuksia tarvitaan ehdottomasti, jotta voidaan vahvistaa näitä uusia lupaavia merkkejä.
yhdistetyssä hoidossa havaitsimme MMSE-ja FRSSD-parametrien merkittävän laskun 6 ja 12 kuukauden kohdalla. Kun rajoitimme analyysimme potilaisiin, joilla oli lievä tai keskivaikea dementia, tämä silmiinpistävä ero katosi, mikä viittaa siihen, että tähän paradoksaaliseen pitkän aikavälin heikkenemiseen vaikutti mahdollisesti potilaiden heikko kognitiivinen alkutila. Mielenkiintoista on, että Cheisin ja nootrooppisen aineen yhdistelmä näyttää vaikuttavan suotuisasti pitkäaikaisiin tuloksiin potilailla, joilla on suhteellisen lievä tai kohtalainen dementia, ja tällä löydöksellä voi olla tärkeitä kliinisiä vaikutuksia.
tässä tutkimuksessa päätimme olla käyttämättä ennalta määriteltyä MMSE-aluetta sisällyttämisperusteena, koska pyrimme arvioimaan potilaita, joilla on useita kognitiivisen heikkenemisen vaiheita, joita hoidetaan joko ChEIs: llä tai aniracetamilla tai yhdistelmällä. Tämän seurauksena otimme analyysiimme mukaan sekä vaikeasti että lievästi tai kohtalaisesti heikentyneitä potilaita. Hoitoryhmien välisissä suorissa vertailuissa lyhyen ja pitkän aikavälin kliinisen tehon suhteen valitsimme kuitenkin edustavan alapopulaation kohortistamme, joka koostui 151 dementoituneesta potilaasta, joilla oli 15 ≤ MMSE ≤ 25, jotka olivat pääosin yhdenmukaisia lievästi tai kohtalaisesti sairastuneiden potilaiden kanssa. Havaintomme Aniracetam‐hoidettujen potilaiden positiivisista tuloksista verrattuna ChEIs-hoitoon ja yhdistelmähoitoon 6 ja 12 kuukauden aikana koskevat tietyn MMSE-alueen potilaita, eikä niitä voida ekstrapoloida vaikeammin vaarantuneisiin potilaisiin. Ei myöskään voida sulkea pois sitä, että anirasetaamilla havaittu kognitiivisten toimintojen säilyminen saattaa osittain välittyä sen mahdollisista psykotrooppisista tai masennuslääkkeistä.
tutkimuksellamme on useita rajoituksia, jotka liittyvät sen avoimeen luonteeseen. Ensinnäkin, se ei ollut lumekontrolloitu, käyttöön bias liittyy ei‐hoitoa ryhmä. Nämä potilaat eivät olleet koskaan saaneet hoitoa dementiaan (eivät halunneet tehdä sitä) tai olivat itse päättäneet lopettaa hoidon vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista. Koska näiden potilaiden MMSE-keskiarvo oli 13.7, eli advanced kognitiivinen heikkeneminen, pidettiin suhteellisen epäeettistä tarjota heille lumelääkettä. Toisaalta oli hyödyllistä saada ne kontrollihaaraksi tutkimuksessamme, jotta voitaisiin vahvistaa, että jos Alzheimerin tautia sairastavia potilaita ei auteta dementian torjunnassa, he heikkenevät erittäin todennäköisesti sekä kognitiivisissa että toiminnallisissa parametreissä vuoden kuluessa, mikä korostaa minkä tahansa tyyppisen varhaisen tukihoidon tarvetta. Lisäksi jouduimme jättämään analyysin ulkopuolelle seitsemän koehenkilöä, joita ei voitu luokitella oikein tiettyyn hoitoryhmään, koska he vaihtoivat hoitoa seurannan välivaiheessa. Kun otetaan huomioon, että nämä potilaat olivat lähtötilanteen ominaisuuksiltaan hyvin tasapainossa (vertailukelpoinen väestötieto, kognitiivisen heikentymisen tyyppi, dementian vaikeusaste), vaihtamisen ja hoidon aloittamisen syyt, heidän poistamisellaan analyysistä ei odotettu olevan merkittävää vaikutusta tutkimuksemme tuloksiin. Lisäksi potilaiden arviointiin olisi voitu käyttää kattavampaa joukkoa neuropsykologisia työkaluja. Valitsimme sen sijaan neljä yksinkertaista, helposti suoritettavaa ja edustavaa asteikkoa, joita ohjaavat Kreikan dementoituneen väestön erityispiirteet ja kliinisten neuropsykologiemme kyky hallita erityisiä asteikkoja nopeasti ja huomattavan tarkasti ja toistettavuudella. Lisärajoituksena on myös se, että jokaiseen hoitoryhmään on osoitettu suhteellisen pieni määrä potilaita. Huolimatta olemassa olevista metodologisista rajoituksista, uskomme, että tutkimuksemme paljastaa joitakin suuntauksia, joilla voi olla merkittäviä kliinisiä vaikutuksia, jos ne vahvistetaan laajemmissa tutkimuksissa. Huolimatta siitä, että Anirasetaamin neurobiologisista vaikutuksista on runsaasti kokeellista näyttöä, kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan sen terapeuttista potentiaalia, ovat rajallisia. Tässä tutkimuksessa yritetään paikata-jossain määrin-tieteellisen kirjallisuuden nykyistä aukkoa ja tarjota ärsyke uusille tutkijoille testata mahdollisilla paremmin suunnitelluilla tutkimuksilla aniracetamin mahdollisia vaikutuksia dementiapotilailla.
tutkimuksemme avoimuus huomioon ottaen on syytä olla varovainen tutkimustulostemme huolellisessa tulkinnassa, eikä turvallisia johtopäätöksiä voida tehdä. Alustavien havaintojemme perusteella päätämme kuitenkin, että aniracetam, nootrooppinen aine, jolla on AMPA‐potentioiva ja neuroprotektiivinen vaikutusmekanismi, olisi testattava kliinisissä lisätutkimuksissa, jotta voidaan todistaa, ansaitseeko se lopulta mitään paikkaa terapeuttisessa armamentariumissa kognitiivisia häiriöitä vastaan. Sen turvallisuusprofiili vaikuttaa lupaavalta; sen tehoa ei ole vielä määritetty.