bradykiniini sydämessä

hypertensiolle ja sydämen vajaatoiminnalle on ominaista sekä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) että sympaattisen hermoston aktivoituminen. Näillä neurohumoraalisen aktivaation muodoilla on puolestaan haitallisia vaikutuksia sydämeen, munuaisiin ja muihin kohde-elimiin, mikä huonontaa ennustetta näissä tautitiloissa. Farmakologiset aineet, jotka keskeyttävät RAAS-hoidon, ovat hyödyllisiä sekä hemodynamiikan parantamisessa että tällaisten potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisemisessä. Erityisesti ACE: n estäjähoidon on osoitettu parantavan eloonjäämistä potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarkti. On oletettu, että ACE: n estäjillä on suotuisia vaikutuksia estämällä sekä kiertävää että sydänkudosta ACE: tä, mikä vaimentaa vasemman kammion epäsuotuisaa remodelaatiota (LV), vähentää jälkikuormitusta ja parantaa tromboottisten ja trombolyyttisten tekijöiden välistä tasapainoa. On epäselvää, liittyykö ACE: n estäjien vallitseva vaikutusmekanismi LV: n toimintahäiriöiden yhteydessä niiden maailmanlaajuisiin hemodynaamisiin vaikutuksiin (jotka johtavat parantuneisiin kuormitusolosuhteisiin), angiotensiini (Ang) II: n tuotannon vähenemiseen ja myöhemmin heikentyneeseen ang II: n tyypin 1 (AT1) reseptorin aktivaatioon vai muiden neurohormonaalisten järjestelmien, kuten kallikreiini-kiniinijärjestelmän, muuttumiseen.

tärkeää on, että sen lisäksi, että ACE tuottaa ang II: ta Ang I: stä, se katalysoi bradykiniinin (BK) hajoamista inaktiivisiksi metaboliiteiksi.1 rekombinanttia täyspitkää ACE: tä koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että BK: n näennäinen Km on huomattavasti alhaisempi kuin Ang I: n, mikä viittaa suotuisampaan kinetiikkaan BK: n hydrolyysissä kuin Ang I: n muuntamisessa Ang II.2: ksi.lisäksi paikkaan kohdistettu mutageneesi osoitti, että BK: n Km oli alhaisempi kuin Ang I: n Km sekä ACE: n N: n että C: n aktiivisissa kohdissa, mikä viittaa siihen, että fysiologisina pitoisuuksina BK voisi olla edullisempi substraatti kuin ang I: n molemmissa aktiivisissa kohdissa.2

BK: n ja muiden kiniinien biologiset vaikutukset välittyvät stimuloimalla spesifisiä reseptoreita, jotka on luokiteltu BK1: ksi ja BK2: ksi.3 BK1-reseptorit ilmentyvät pääasiassa patologisissa tiloissa, kuten kudosvaurioissa, ja niiden uskotaan välittävän kiniinien tulehduksellisia ja kipua tuottavia vaikutuksia; BK2-reseptorit välittävät suurimman osan kiniinien tunnetuista kardiovaskulaarisista vaikutuksista. Verisuonistossa endoteelisten BK2-reseptorien BK-välitteinen aktivaatio stimuloi endogeenistä typpioksidisyntaasia (NOS), mikä lisää NO: ta ja torjuu Ang II: n vaikutuksia estämällä sileiden lihassolujen supistumista ja kasvua.4 sydämen myosyyteissä on havaittu sekä BK2-vastaanottimien 5 että NOS aktiivisuutta, 6 ja sydämestä on löydetty ehjä kallikreiini / kiniinijärjestelmä.7 kiniinit ovat havaittavissa eristettyjen perfuusiosydämien poistovedessä, ja niitä lisäävät ACE: n estäjät sekä iskemia, 89 mikä osoittaa,että sydämen kallikreiini/kiniinijärjestelmää voidaan säädellä.

tutkimukset HIIRIKANNASSA, jossa BK2-reseptorigeeni on kohdennetusti häiriintynyt, ovat antaneet tärkeitä uusia tietoja kallikreiini/kiniinijärjestelmän roolista verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan patogeneesissä.1011 hiirillä, joilla ei ole toimivaa BK2-geeniä (BK2r−/−), on korkeampi verenpaine ja raskaampi sydän kuin villityypin hiirillä, sekä liioiteltuja pressorivasteita eksogeeniseen Ang II: een ja krooniseen ruokavalion suolalisään.10 jatkuva AT1-reseptoriantagonistin antaminen alensi BK2r−/− hiirten verenpainetta villin tyypin hiirillä esiintyvälle tasolle, kun taas joko BK2-reseptorin salpaus ikatibantilla tai NOS: n esto nitro-l-arginiinimetyyliesterillä (L-NAME) nosti villin tyypin hiirten verenpainetta BK2r-/-eläimillä havaittavalle tasolle. Nämä tiedot viittaavat siihen, että normaalisti toimiva BK2-reseptori on tarpeen normaalin homeostaasin ylläpitämiseen ja että tämän reseptorin inaktivointi voisi edistää verenpainetaudin kehittymistä jättämällä endogeenisten vasokonstriktorien, erityisesti Ang II: n, toiminnan estämättä.

nykyisessä Circulation− lehdessä Emanueli ja coworkers11 seuraavat tätä tärkeää työtä osoittamalla BK2r−/ – hiirillä perivaskulaariseen ja korjaavaan fibroosiin liittyvän laajentuneen kardiomyopatian asteittaista kehittymistä. Tärkeää on, että BK2-reseptorin heterotsygoottiset hiiret (BK2r+/−) nostivat verenpainetta viiveellä, heikensivät LV: n laajentumista ja fibroosia ja säilyttivät LV: n toiminnan verrattuna BK2r− / − hiiriin, mikä osoittaa geenin annostusvaikutuksen kardiovaskulaariseen fenotyyppiin. BK2r+/ – hiiret, joissa kallikreiini / kiniinijärjestelmän sydän-ja verisuonivaikutukset ovat vaimentuneet mutta eivät sammuneet, heijastavat todennäköisesti enemmän ihmisen tilaa, jossa verenpaineen nousu ja LV: n suureneminen ja toimintahäiriö kehittyvät yleensä hitaasti eliniän aikana.

käsitys siitä, että BK: lla voi olla tärkeä rooli kardiovaskulaarisessa toiminnassa ja sydän-ja verisuonitautien patogeneesissä ihmisillä, sai lisävahvistusta havainnosta, jonka mukaan krooninen ACE: n estäjähoito lisää verenkierrossa ja/tai kudoksessa esiintyvää kiniinitasoa2, mutta ei saa aikaan jatkuvaa ang II: n estoa.12 ACE: n estäjähoidon suotuisat vaikutukset säilyvät plasman ja kudosten Ang II: n normaaleilla tasoilla. Jatkuva Ang II: n tuotanto ACE: n estäjähoidon aikana tapahtuu ihmisen sydämessä ja verisuonissa vaihtoehtoisten ang II: ta muodostavien reittien, erityisesti seriiniproteaasikymaasin, vuoksi, joka ohittaa ACE: n.

sekä eläinmalleista että ihmisistä saatu näyttö viittaa siihen, että ACE: n estäjähoidon hyödyt saattavat välittyä kiniineistä. Selektiivisen BK2-reseptorin salpaajan ikatibantin samanaikainen anto heikensi merkitsevästi kaptopriilin akuuttia verenpainetta alentavaa vaikutusta verenpainepotilailla.Tämä vaikutus havaittiin sekä mustilla että valkoisilla verenpainepotilailla,samoin kuin normotensiivisillä vapaaehtoisilla. Tutkimus eristetyissä ejektoivissa marsun sydämissä osoitti myös BK-indusoidun LV: n relaksaation tehostumisen, joka johtui PARAKRIININ vapautumisesta nro 14 samoin kaptopriili aiheutti LV: n relaksaation progressiivisen kiihtymisen vaikuttamatta systolisiin parametreihin tai sepelvaltimon virtaukseen eristetyssä ejektiomarsun sydämessä15 ja hypertrofoidussa rotan sydämessä.16 nämä löydökset ovat yhtäpitäviä viimeaikaisten tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että LV-hypertrofiaa sairastavien potilaiden enalaprilaatin infuusio vasempaan anterioriseen laskevaan sepelvaltimoon paransi etuseinämän alueellista diastolista toimintaa ilman systeemisiä hemodynaamisia ja neurohormonaalisia vaikutuksia.Näitä in vivo-tutkimuksia on tarkasteltava ottaen huomioon havainto, että BK pienensi merkittävästi eristettyjen marsun kammion myosyyttien lyhentymisen amplitudia viljelmässä vain silloin, kun myosyyttejä kasvatettiin endoteelisoluilla.18

edellä mainittujen RAAS: n ja kallikreiini/kiniinijärjestelmän interaktioiden lisäksi ACE: n tasolla on näyttöä Ang-peptidien ja BK-tasojen välisestä suorasta yhteydestä in vivo. Siragy et al19 raportoivat, että alhaisen natriumin saannin aikana BK-tasot nousivat koiran munuaisten interstitiaalisessa nestetilassa ja että tämä vaikutus välittyi RAAS: n aktivoitumisesta ei-AT1-reseptorireitin kautta. Myöhemmät tutkimukset20 rotilla in vivo osoittivat, että vähäisen natriumin saannin aikana munuaisvaltimoon infusoitu Ang II stimuloi munuaisten interstitiaalista cGMP: tä ja että AT2-reseptorin antagonisti PD 123319 ja NOS-estäjä L-NAME estivät tämän vaikutuksen. Nämä tiedot viittaavat siihen, että RAAS: n aktivoituminen natriumvajeen aikana lisää BK: ta eikä ang II: n aiheuttama AT2-reseptorin stimulaatio tuota tuotantoa. kirjoittajat olettivat, että munuaisten BK-tasojen nousu natriumvajauksen aikana kompensoi tai moduloi RAAS: n stimulaation aiheuttamaa vasokonstriktiota.

toista interaktiota RAAS-valmisteen ja kallikreiini/kiniinijärjestelmän välillä on raportoitu Ang II-peptidifragmenttien tasolla, mukaan lukien Ang – (1-7), BK: n kanssa. Ang-(1-7) muodostuu Ang I: stä ja Ang II: sta muiden peptidaasien kuin ACE: n vaikutuksesta, ja ACE: n inhibitio liittyy ang-(1-7): n nousuun, koska ACE: n aktiivisuuden salpaus siirtää ang II: n muodostumisreitin Ang II: sta Ang-(1-7): iin. Lisäksi tutkimukset eristetyssä koiran sepelvaltimoiden arteries21 ovat osoittaneet, että Ang-(1-7) toimii paikallisena välittäjänä kinin aiheuttama vasodilataatio vapauttamalla NO ja estämällä ACE. Viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että ACE: n estäjähoidon verenpainetta alentava vaikutus spontaanisti hypertensiivisellä Rotalla välittyi ang-(1-7) angiotensiinin non-AT1/AT2-alatyypin reseptorin stimulaation kautta.22 näin ollen on oletettu, että Ang-(1-7) on synergistinen BK: n kanssa joko siksi, että sillä on agonistivaikutus uuteen ei-AT1/AT2-angiotensiinin alatyypin reseptoriin, koska se on BK2-reseptorin vaihtoehtoinen ligandi tai koska se estää BK: n entsymaattista inaktivaatiota.

on ehdotettu, että sekä RAAS-järjestelmä että kallikreiini/kiniinijärjestelmä aktivoituvat patofysiologisissa tiloissa ja että BK suojaa ang II: n haittavaikutuksilta näissä tilanteissa. Esimerkiksi koiran mallissa, jossa tahdistettiin takykardian aiheuttamaa sydämen vajaatoimintaa, Cheng ja coworkers23 osoittivat, että verenkierrossa olevat BK-tasot kasvoivat merkittävästi ja että BK, joka toimi BK2-reseptorien kautta, tuotti sepelvaltimoiden vasodilataation ja paransi LV: n rentoutumista ja kammion suorituskykyä. Lisäksi samanaikaisen BK2-reseptoriantagonistihoidon on osoitettu kumoavan ACE: n estäjien aiheuttaman LV–hypertrofian vaimenemisen sydäninfarktin dog24-ja rat25-malleissa ja paineen ylikuormituksen hypertrofiassa. Weber ja työtoverit ovat kuitenkin kyseenalaistaneet BK: n ehdotetut suojavaikutukset sydänlihaksen rakenteellisella tasolla. Kroonista eksogeenista Ang II infusion26-ja sydäninfarktia sairastavilla rotilla 27 ikatibantin anto esti perivaskulaarisen fibroosin, mikä viittaa siihen, että farmakologiset häiriöt BK-reseptoreihin sitoutumisessa tai prostaglandiinisynteesissä liittyvät fibrillaarisen kollageenin muodostumisen vähenemiseen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kroonisessa Ang II: n ylimäärässä BK: lla voi olla haitallinen vaikutus sydänlihaksen rakenteeseen, joka välittyy BK2-reseptorin välityksellä.

BK: ta säännellään myös akuutisti iskeemisessä sydänlihaksessa, ja sen vaikutukset voivat kompensoida katekoliamiinien ja Ang II: n lisääntyneen paikallisen tuotannon aiheuttamaa sydänlihaksen hapenkulutuksen kasvua. on oletettu, että BK: n tuotannon lisääminen ACE: n estäjähoidon yhteydessä voi suojata iskeemistä sydänlihasta näillä mekanismeilla. Tämän hypoteesin tueksi Yang ja coworkers28 osoittivat, että esivakautuksen kardioprotektiivinen vaikutus lakkasi BK2 knockout-hiirillä sekä hiirillä, joilla oli pulaa suurimolekyylipainoisesta kininogeenistä.

BK: n suojaava vaikutus sydänlihasiskemiassa on kuitenkin kiistanalainen. Seyedi ja coworkers29 osoittivat aktiivisen kallikreiini / kiniinijärjestelmän marsun sydämen sympaattisten hermopäätteiden valmistuksessa, joka tuotti noradrenaliinin eksosytoosia, kun BK-synteesiä lisättiin tai kun sen hajoamista hidastettiin ACE: n estäjähoidolla. Tämä havainto on yhdenmukainen BK2r – / – hiirten eristetystä atriasta vapautuvan noradrenaliinin vähentyneen vapautumisen kanssa.30 yhdessä nämä havainnot lisäävät mahdollisuutta BK: n kertymisen erilaiseen vaikutukseen sydämen interstitiumissa, jossa se on vuorovaikutuksessa suoraan hermopäätteiden ja fibroblastien kanssa, ja sillä voi olla haitallinen vaikutus edistämällä noradrenaliinin vapautumista ja perivaskulaarista/sydänlihasfibroosia verrattuna verisuonituksen luminaalipintaan, jossa se vuorovaikuttaa endoteelisolujen kanssa ja sillä voi olla hyödyllinen vaikutus edistämällä synteesiä. Lisätutkimuksia tarvitaan tämän kiehtovan hypoteesin testaamiseksi.

Uusintapyynnöt Louis J. Dell ’ Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 University Blvd, Room 834, Birmingham, AL 35294-0005.

tässä pääkirjoituksessa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä ole päätoimittajien tai American Heart Associationin mielipiteitä.