Crohnin taudin, erään tulehduksellisen suolistosairauden, mahdollinen ennaltaehkäisevä hoito on osoitettu hiirimallilla, jossa käytetään Crohnin tautia sairastavien potilaiden immuunireaktiivisia T-soluja.
tämä Alabaman yliopiston Birminghamissa toiminut tutkija, lääketieteen professori Charles O. Elsonin johtama tutkimus keskittyi T-solujen osajoukkoon, joka tunnetaan nimellä T-muisti eli Tm-solut. UAB: n tutkijat poistivat TM-soluja kolmipistokäsittelyllä ja lisäsivät t-säätelysolujen eli Treg-solujen määrää. Molemmat tulokset pystyivät ehkäisemään koliittia T-solujen siirtohiirimallissa, ja niillä oli samanlaisia estäviä vaikutuksia Crohnin taudin potilaiden verinäytteistä eristettyihin immuunireaktiivisiin CD4-positiivisiin T-soluihin.
nämä tulokset tukevat Elsonin mukaan mahdollista immunoterapiaa tulehduksellisen suolistosairauden ehkäisemiseksi tai lievittämiseksi.
tarvitaan taustatietoa, jotta voidaan ymmärtää, miten ja miksi Science Immunology-lehdessä kerrottu kolmoisnyrkkeilyhoito toimii.
tulehdukselliset suolistosairaudet johtuvat immuunivasteen yliaktivoitumisesta suolistomikrobeja vastaan geneettisesti herkillä isännillä. Eräs lyhytikäisten T-efektorisolujen tämän ylireaktion aiheuttava erityinen mikrobinen antigeeni on flagelliini, bakteerin flagellan proteiini-alayksikkö, pitkät häntämäiset rakenteet, jotka pyörivät potkurin tavoin jonkin bakteerin liikkumiseksi.
yksi immunomääräävä flagelliiniryhmä ovat Lachnospiraceae-heimoon kuuluvat Flagelliinit, mukaan lukien CBir1; yli puolella Crohnin tautia sairastavista potilaista serologinen reaktiivisuus on kohonnut CBir1: ksi ja siihen liittyviksi flagelliineiksi.
toisin kuin lyhytikäiset T-efektorisolut, jotka toimivat sotilaiden tavoin auttaakseen taistelussa infektioita vastaan, t-muistisolut toimivat vartijoina, jotka muistavat edellisen kohtaamisen flagelliinien kanssa. Ne ovat pitkäikäisiä ja rauhallisia, ja niiden aineenvaihdunta on vähäistä. Jos flagelliini-antigeenit aktivoituvat uudelleen, ne läpikäyvät syvän metabolisen siirtymän ja laajenevat nopeasti suuriksi määriksi patogeenisiä t-efektorisoluja.
TM-solussa sijaitseva signalointiproteiini, mTOR, ohjaa tätä metabolista kytkintä.
näin ollen mTOR: n aktivaatio on välttämätön T-solujen laajenemiselle, mikä tekee siitä väistämättömän metabolisen tarkistuspisteen aktivoituneiden Tm-solujen luomiseksi. Se on myös tarkastuspiste T naiveille soluille, jotka kohtaavat flagellinin ensimmäistä kertaa.
Elson ja kollegat olettivat, että CD4-positiivisten Tm-tai T-solujen aktivoituminen flagelliini-antigeeneillä ja samalla metabolisen tarkistuspisteen sulkeminen käyttämällä mTOR-estoa johtaisi normaalin immuunivasteen kuolemaan tai puuttumiseen antigeenille, jota kutsutaan anergiaksi. Nämä vaikutukset käsittävät kaksi osaa kolmoiskäsittelystä, joista kolmas on Treg-solujen induktio.
aktivaation aiheutti synteettinen peptidi, jossa oli useita toistoja yhdestä CBir1-epitoopista. Tällainen peptidi voi selektiivisesti stimuloida muistisoluja aktivoimatta synnynnäistä immuunivastetta.
aineenvaihdunnan tarkistuspisteen sulkemiseksi UAB: n tutkijat käyttivät kahta olemassa olevaa lääkettä, rapamysiiniä ja metformiinia. Rapamysiini estää suoraan mTOR: ia, ja metformiini lisää tätä estoa aktivoimalla AMPK-nimisen kinaasin, joka säätelee negatiivisesti mTOR: n toimintaa.
Elson kutsuu tätä hoitosolujen aktivaatiota samanaikaisella metabolisen tarkistuspisteen estolla eli CAMCI: llä.
CAMCI: n parenteraalinen käyttö hiirille onnistui kohdistamaan mikrobiomi flagelliinispesifisiin CD4-positiivisiin T-soluihin, mikä johti merkittävään antigeenispesifiseen CD4-positiiviseen t-solukuolemaan, CD4-positiivisten muistivasteiden kehityksen ja uudelleenaktivoitumisen heikkenemiseen ja CD4-positiivisten Treg-soluvasteen huomattavaan induktioon. Se esti hiirimallissa koliittia ja sillä oli samanlaisia estäviä vaikutuksia Crohnin tautia sairastavilta potilailta eristettyihin mikrobiota-flagelliinispesifisiin CD4-positiivisiin T-soluihin.
Crohnin tautia sairastavien potilaiden mahdolliseen tulevaan hoitoon vain yhden flagelliinin kohdentamisella ei todennäköisesti ole suurta vaikutusta, Elson sanoo. ”Sen sijaan ennakoimme synteettisen multi-epitooppipeptidin tulevaa käyttöä, joka sisältää useita CD4-positiivisia T-solujen flagelliiniepitooppeja monien mikrobiota-flagellin-reaktiivisten CD4-positiivisten TM-solujen kohdentamiseksi”, Elson sanoi. ”Riippuen serologisesta tai CD4-positiivisesta T-soluvasteesta tietyille mikrobiota-antigeeneille, tämä CAMCI-lähestymistapa voitaisiin räätälöidä yksilöille, joilla on erilaisia epitooppiyhdistelmiä henkilökohtaisena immunoterapiana.”
Elson sanoo visioivansa tätä CAMCI-lähestymistapaa jaksottaisena pulssihoitona, jolla ylläpidetään Crohnin tautia sairastavien potilaiden remissiota. ”Ja kun autantigen epitooppeja tutkitaan paremmin tulevaisuudessa”, hän sanoi, ” tätä lähestymistapaa voitaisiin laajentaa muiden tulehdus-tai autoimmuunisairauksien, kuten tyypin 1 diabeteksen tai MS-taudin, hoitoon.”
kehittyneissä maissa kolmella tuhannesta ihmisestä on tulehduksellinen suolistosairaus. Sen tärkeimmät muodot, Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, on huomattava sairastuvuus ja suuret sairaanhoidon kustannukset, eikä mikään nykyinen hoito muuta näiden sairauksien luonnollista historiaa.
kirjoittivat yhdessä Elsonin kanssa tutkimuksen” CD4-positive T cell activation and concircentive mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis ” Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander ja Peter J. Mannon, Uab Department of Medicine; Fengyuan Huang, UAB Department of Genetics, Informatics Institute; ja Craig L. Maynard, UAB Department of Pathology.
tuki tuli Crohnin ja Colitis Foundationin Litwin IBD Pioneers-apurahasta sekä National Institutes of Health-apurahoista DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 ja RR-20136.
UAB: ssa Elsonilla on Basil I. Hirschowitzilla gastroenterologian oppituoli.