Farmakodynaamisedit
danatsoli on monimutkainen farmakologia, jolla on useita vaikutusmekanismeja. Näitä ovat suora sitoutuminen sukupuolihormonireseptoreihin ja aktivointi, steroidogeneesiin osallistuvien entsyymien suora inhibitio ja suora sitoutuminen steroidihormonin kantajaproteiineihin ja niiden miehitys sekä steroidihormonien syrjäyttäminen näistä proteiineista. Lääke on ominaista heikko androgeeni ja anabolinen, heikko progestogeeni, heikko antigonadotropiini, heikko steroidogeneesin estäjä ja toimiva antiestrogeeni.
Steroidihormonireseptoreiden Modulaatioedit
danatsolin affiniteetti on suuri androgeenireseptoriin (AR), kohtalainen affiniteetti progesteronireseptoriin (PR) ja glukokortikoidireseptoriin (GR) ja heikko affiniteetti estrogeenireseptoriin (ER). Androgeenina danatsolia kuvataan heikoksi, sillä se on noin 200-kertaisesti vähemmän voimakas kuin testosteroni biotesteissä. Lääke voi toimia sekä PR: n agonistina että antagonistina biotestistä riippuen, mikä osoittaa, että sitä voidaan pitää selektiivisenä progesteronireseptorimodulaattorina (sprm). Vaikka danatsolin affiniteetti ja teho PR-aikaan ovat suhteellisen alhaiset, etisteronia, joka on yksi danatsolin päämetaboliiteista, on kuvattu heikoksi progestogeeniksi (ja sitä on käytetty kliinisesti progestogeenina), ja tämä oletettavasti lisää danatsolin progestogeenista aktiivisuutta in vivo. Danatsolin aktiivisuutta ER: ssä pidetään minimaalisena, joskin hyvin suurina pitoisuuksina lääke voi toimia merkittävästi ER-agonistina. Danatsolin katsotaan vaikuttavan merkittävästi gr: n agonistina ja siten glukokortikoidina. Sen mukaisesti se voi tukahduttaa immuunijärjestelmän riittävillä annoksilla.
| steroidi | PR | AR | ER | GR | MR | SHBG | CBG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| danatsoli | 9 | 8 | ? | <0.2 a | ? | 40 | 10 |
| Etisteroni | 35 | <1 | <1 | <1 B | <1 | 92-121 | 0.33 |
| 5α-Dihydroetisteroni | 12 | 38–100c | 4 | 120b | ? | 100 | ? |
| Huom. arvot ovat prosentteja (%). Viite-ligandit (100%) olivat progesteroni PR: lle, testosteroni (C = DHT) AR: lle, kortisoli GR: lle (b = deksametasoni), aldosteroni MR: lle, DHT SHBG: lle ja kortisoli CBG: lle. a = 1 tunnin inkubointiaika (4 tuntia on vakio tälle määritykselle; saattaa vaikuttaa affiniteettiarvoon). Lähde: | |||||||
| Receptor | Affinity | Action |
|---|---|---|
| Androgen receptor | 90 | Agonist |
| Progesterone receptor | 6,000 | Agonist–antagonist |
| Glucocorticoid receptor | 5,000 | Agonist |
| Estrogen receptor | 80,000 | Agonist |
| Sources: | ||
steroidogeneesin entsymeseditin
danatsolin on todettu estävän vaihtelevassa määrin erilaisia steroidogeenisia entsyymejä, mukaan lukien kolesterolisivuketjun pilkkoutumisentsyymi, 3β-hydroksisteroididehydrogenaasi/Δ5-4-isomeraasi, 17α-hydroksylaasi, 17,20-lyaasi, 17β-hydroksisteroididehydrogenaasi, 21-hydroksylaasi ja 11β-hydroksylaasi. Sen on myös todettu olevan steroidisulfataasin heikko inhibiittori (Ki = 2,3-8.2 µM), entsyymi, joka muuntaa DHEA-S: n DHEA: ksi ja estronisulfaatiksi estroniksi (joka voidaan sitten vastaavasti muuntaa estroniksi (androstenedionilla välituotteena) ja estradioliksi), vaikka toinen tutkimus ilmoitti sen eston olevan voimakas ja mahdollisesti kliinisesti merkityksellinen. Vaikka se on ristiriidassa edellä esitettyjen tietojen kanssa, toinen tutkimus havaitsi, että danatsoli inhiboi heikosti myös aromataasia, 44% inhibitiolla 10 µM: n pitoisuudella.
kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että danatsoli estää steroidogeneesiä suoraan ja merkittävästi lisämunuaisen, munasarjojen ja kivesten steroidogeneesiä in vivo. Estradiolin, progesteronin ja testosteronin entsymaattisen tuotannon on todettu olevan estynyt.
| entsyymi | affiniteetti (Ki) | Inhibitiotyyppi | arvioitu inhibitio 2 µM: n kohdalla |
|---|---|---|---|
| kolesterolin sivuketjun pilkkoutumisentsyymi | 20 µM | kilpailukykyinen | ? |
| 3β-Hydroksisteroididehydrogenaasi / Δ5-4-isomeraasi | 5, 8 µM | kilpaileva | 4.3% |
| 17α-hydroksylaasi | 2, 4 µM | kilpaileva | 2.9% |
| 17,20-lyaasi | 1.9 µM | kilpailukykyinen | 3.9% |
| 17β-Hydroksisteroididehydrogenaasi | 4, 4 µM | kilpaileva | 15% |
| 21-hydroksylaasi | 0, 8 µM | kilpaileva | 37% |
| 11β-hydroksylaasi | 1 µM | kilpaileva | 21% |
| aromataasi | >100 µM | – | 0% |
| kuvien lähde: | |||
vertailukohdaksi voidaan todeta, että verenkierrossa olevat danatsolipitoisuudet ovat 2 µM annoksella 600 mg/vrk naisilla.
kantajaproteiinien miehitys ja alasääntely
| ryhmä | Vapaa | albumiini | SHBG |
|---|---|---|---|
| normaali (ei danatsolia) | 1% | 39% | 60% |
| Danatsolihoito | 3% | 79% | 18% |
| lähteet: | |||
danatsolin tiedetään sitoutuvan kahteen steroidihormonikantajaproteiiniin: sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG), joka sitoo androgeeneja ja estrogeenejä; ja kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG), joka sitoo progesteronia ja kortisolia. Danatsolin sitoutumista SHBG: hen pidetään kliinisesti tärkeämpänä. Miehittämällä SHBG: tä ja CBG: tä danatsoli lisää vapaan ja plasman proteiineihin sitoutuneen testosteronin, estradiolin, progesteronin ja kortisolin suhdetta. Oikealla olevassa taulukossa on danatsolilla hoidettujen premenopausaalisten naisten testosteronipitoisuuksien ero.
kuten voidaan nähdä, vapaan testosteronin osuus on kolminkertaistunut naisilla, joita hoidetaan danatsolilla. Danatsolin kyky lisätä vapaita testosteronitasoja viittaa siihen, että osa sen heikoista androgeenisistä vaikutuksista välittyy epäsuorasti helpottamalla testosteronin ja dihydrotestosteronin aktiivisuutta siirtämällä ne SHBG: stä. Sen lisäksi, että danatsoli sitoutuu SHBG: hen ja miehittää sen, danatsoli vähentää kuitenkin myös SHBG: n maksan tuotantoa ja siten SHBG: n tasoja, joten SHBG: n alasääntely voi olla mukana myös. Danatsoli todennäköisesti vähentää SHBG: n maksan tuotantoa vähentämällä estrogeenia ja lisäämällä androgeenista aktiivisuutta maksassa (androgeenien ja estrogeenien vähentyessä ja lisääntyessä vastaavasti maksan SHBG-synteesi). Sen käsityksen mukaan, että SHBG: n tukahduttaminen liittyy danatsolin androgeenisiin vaikutuksiin, lääkkeellä on synergistisiä eikä additiivisia androgeenisia vaikutuksia yhdessä testosteronin kanssa biotesteissä (mikä on todennäköisesti toissijainen lisääntyneisiin vapaisiin testosteronitasoihin).
on huomionarvoista, että 2-hydroksimetyylietisteronin, danatsolin päämetaboliitin, pitoisuus on 5-10 kertaa suurempi kuin danatsolin, ja se syrjäyttää testosteronin SHBG: stä kaksi kertaa danatsolia voimakkaammin. Näin ollen suurin osa danatsolin käyttämästä SHBG: stä saattaa itse asiassa johtua tästä metaboliitista.
Antigonadotrooppinen aktiviteetti
heikon Progestogeenisen ja androgeenisen aktiivisuutensa kautta aivolisäkkeen PR-ja AR-aktivaation kautta danatsoli tuottaa antigonadotrooppisia vaikutuksia. Vaikka sen ei merkittävästi vaikuta basal luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) tasot premenopausaalisilla naisilla (ja siten ei syvästi tukahduttaa gonadotropiinia tai sukupuolihormonin tasot kuten muut, vahvempi antigonadotropiinit tehdä), lääke estää puolivälissä syklin Aalto tasot näiden hormonien aikana kuukautiskierron aikana. Näin se estää estrogeeni-ja progesteronitasojen lisääntymisen tällä hetkellä ja estää ovulaation.
vaikutusmekanismi endometrioosissa
koska danatsoli vähentää estrogeenin tuotantoa ja tasoja, sillä on toiminnallisia antiestrogeenisiä ominaisuuksia. Antiestrogeenisten, androgeenisten ja progestogeenisten tai antiprogestogeenisten toimien yhdistelmä aiheuttaa endometriumin atrofiaa, mikä lievittää endometrioosin oireita.
vaikutukset menedit
miehillä danatsolin on todettu estävän gonadotropiinin eritystä ja laskevan merkittävästi testosteronitasoja, todennäköisesti johtuen sen vaikutuksista steroidogeneesin estäjänä ja antigonadotropiinina. Kuitenkin jopa suurimmalla arvioidulla annoksella (800 mg/vrk) spermatogeneesi pysyi ennallaan.
Farmakokineticsedit
danatsolin hyötyosuus on alhainen. Verenkierrossa olevat danatsolipitoisuudet eivät myöskään suurene suhteessa annosten lisääntyessä, mikä viittaa hyötyosuuden saturaatioon. Kerta-annostuksen yhteydessä on havaittu, että danatsoliannoksen nelinkertaistaminen nosti huippupitoisuudet vain 1, 3 – kertaisiksi ja 2, 2-kertaisiksi sekä käyrän alaiset pitoisuudet 1, 6-kertaisiksi paastonneissa ja 2, 5-kertaisiksi ruokituissa valtioissa. Samanlaisia löydöksiä havaittiin pitkäaikaishoidossa. Danatsolin nauttimisen ruoan kanssa (>30 g rasvaa) on todettu suurentavan danatsolin hyötyosuutta ja huippupitoisuutta 3 – 4-kertaiseksi kerta – annoksella ja 2-2, 5-kertaiseksi pitkäaikaisannoksella. Danatsolin annon jälkeen huippupitoisuudet saavutetaan 2-8 tunnin kuluttua, mediaanin ollessa 4 tuntia. Vakaan tilan danatsolipitoisuus saavutetaan 6 päivän kuluttua kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuvasta annostelusta. Danatsoli on lipofiilinen ja voi jakautua solukalvoihin, mikä viittaa siihen, että se todennäköisesti jakautuu syvälle kudososastoihin. Danatsolin jakautumistilavuus on 3, 4 L. danatsolin tiedetään sitoutuvan plasman proteiineihin albumiiniin, SHBG: hen ja CBG: hen.
danatsoli metaboloituu maksassa entsyymien kuten CYP3A4: n vaikutuksesta. Sen eliminaation puoliintumisaika on vaihdellut eri tutkimuksissa, mutta sen on todettu olevan 3-10 tuntia kerta-annoksen jälkeen ja 24-26 tuntia toistuvan annostelun jälkeen. Danatsolin päämetaboliitit ovat 2-hydroksimetyylietisteroni (tunnetaan myös nimellä 2-hydroksimetyylidanatsoli; CYP3A4: n muodostama ja inaktiiviseksi kuvattu) ja etisteroni (progestogeeni ja androgeeni) sekä muut vähäiset metaboliitit ovat δ2-hydroksimetyylietisteroni, 6β-hydroksi-2-hydroksimetyylietisteroni ja δ1-6β-hydroksi-2-hydroksimetyylietisteroni. On tunnistettu ainakin 10 eri metaboliittia. Danatsoli eliminoituu virtsaan ja ulosteeseen, ja sen kaksi päämetaboliittia ovat 2-hydroksimetyylietisteroni ja etisteroni.