taitava rumpujen, pianon ja trumpetin soittaja, Vincent tavoitteli alun perin uraa musiikin parissa ja oli päivisin studiomuusikko, joka työskenteli monien levyttävien artistien kuten Paul Ankan ja Del Shannonin kanssa. Vincentillä oli oma jazzyhtye, joka soittaisi iltaisin, ja ”Frank Vincent and the Aristocats.”Vuonna 1969 Vincentin yhtye tarvitsi pianistia varmistaakseen varaukset, mutta Vincent päätyi palkkaamaan Joe Pescin soittamaan kitaraa. Lounge-musiikin suosion hiipuessa Vincent ja Pesci siirtyivät sen sijaan stand up-komiikan pariin esiintyen vuosina 1970-1976 nimellä ”Vincent ja Pesci”. Heidän näytöksensä yhdisti Abbottin ja Costellon inspiroimat kaksoisnäytös-tempaukset Don Rickles-tyyliseen loukkauskomediaan, joka osoittautui suosituksi ihmisjoukkojen keskuudessa. Tänä aikana molemmat miehet kehittivät vahvan ammatillisen ja henkilökohtaisen ystävyyden keskenään. Vincent ja Pesci saivat myöhemmin osia pienen budjetin gangsterielokuvasta kuoleman kerääjä (1976), jossa heidät bongasi Robert De Niro. De Niro kertoi Martin Scorseselle sekä Vincentistä että Pescistä; Scorsese vaikuttui heidän esityksistään ja palkkasi Vincentin näyttelemään sivuroolissa elokuvassa Raging Bull (1980), jossa hän esiintyi jälleen Pescin kanssa ja oli De Niron vastanäyttelijänä. Vincent esiintyi pian tämän jälkeen pienissä rooleissa kahdessa Spike Leen elokuvassa: Do the Right Thing (1989) ja Viidakkokuume (1991) (jälkimmäisessä hän esitti italialais-amerikkalaisen perheen väkivaltaista patriarkkaa).
yksi hänen merkittävistä esiintymisistään ulkomaisissa elokuvissa oli Juan José Jusidin elokuvassa Made in Argentina, jossa hän esitti Vitoa, varakasta Manhattanilaista liikemiestä, joka ystävystyy poikaansa hoitaneen päihdeneuvojan kanssa.
Vincent valittiin usein gangsteriksi. Esimerkiksi Scorsesen elokuvassa Mafiaveljet (1990) hän esitti Billy Battsia, Gambinon rikollisperheessä syntynyttä miestä; hänellä oli myös rooli Scorsesen elokuvassa Casino (1995) Frank Marinona (perustuu tosielämän gangsteri Frank Cullottaan), pescin hahmon aisaparina.
vuonna 1996 Vincent esiintyi rap-artisti Nasin kappaleen ”Street Dreams.”Televisioelokuvassa Gotti (1996) Vincent esitti Robert ”D. B.” Dibernardoa, mafiapomo John Gottin tuttavaa, jonka elämää elokuva kronikoi. HBO: n televisiosarjassa The Sopranos hänen merkittävin roolinsa oli Phil Leotardo, armoton newyorkilainen gangsteri, joka sarjan fiktiivisen Lupertazzi-rikollisperheen Pomona ryhtyy sarjan pääantagonistiksi viimeisellä tuotantokaudella.
vuonna 1999 hän voitti Italian American Entertainer of the Year-palkinnon. Toinen tunnettu suoritus on hänen esiintymisensä elokuvassa Remedy (2003).
vuonna 2003 Vincent esitti Danny Santinia elokuvassa This Thing of Ours, jonka apulaistuottaja oli Sonny Franzese, Colombon rikollisperheen pitkäaikainen mafioso ja alipomo, ja jonka ohjaaja oli Genovesen rikollisperheen capo Danny Provenzano (Anthony Provenzanon lapsenlapsi). Myöhemmin samana vuonna Vincent todisti oikeudessa Provenzanon puolesta tuomioiden kumoamisesta; Provenzano istui 10 vuoden tuomiota kiristyksestä ja muista syytteistä.
yksi Vincentin kevyemmistä rooleista oli brittiläisessä Peugeot-autojen televisiomainoksessa. Vuoden 2005 alussa hän esiintyi Irlannin televisiossa Irish bank Permanent TSB: n mainoksissa.
videopeleissä Vincent ääninäytteli mafiapomo Salvatore Leonen hahmoa videopelissä ”Grand Theft Auto III” (2001). Myöhemmin hän reprized että rooli Grand Theft Auto: San Andreas (2004) ja Grand Theft Auto: Liberty City Stories (2005).
vuonna 2006 häneltä ilmestyi kirja, A Guy ’s Guide to Being a Man’ s Man to positive reviews. Hänen idolinsa oli Dean Martin. Hän on myös julkaissut rivistön käsin käärittyjä sikareita, joiden kuva on näkyvästi esillä yhtyeessä.
hän esitti komisario Marinoa Russell Costanzon ohjaamassa independent-elokuvassa The Tested (2008). Seuraavana vuonna, hän teki cameo yhdessä muiden Sopranos näyttelijä Steve Schirripa Stargate Atlantis episodi ”Vegas” (2009). Seuraavana vuonna, hän näytteli Chicago Overcoat (2009) päähenkilö.
vuonna 2013 hän näytteli Life of Agonyn Alan Robertin luomassa ”Killogy” – sarjakuvassa Sally Sno Cones-hahmoa The Ramonesin Marky Ramonen rinnalla. Sarja oli ehdolla parhaan minisarjan Ghastly Awards-gaalassa ja voitti useita Horror News Networkin Kauhukoomikkopalkintoja. Vuonna 2014 sarjakuvista tehtiin 3D-animaatio Killogy-animaatiosarjaan, jossa alkuperäisen sarjakuvan näyttelijät antoivat äänensä.
nutleyssa, New Jerseyssä asuva Vincent käytti rumpalitaitojaan improvisoidussa esityksessä Townshipin joulukonsertissa.