Hemoglobinopatiat

Oletko varma, että potilaallasi on hemoglobinopatia? Mitkä ovat tyypillisiä löydöksiä tämän taudin?

termi hemoglobinopatia viittaa useisiin perinnöllisiin häiriöihin, jotka johtuvat globiinin (alfa -, beeta-tai gamma) geenien mutaatioista. Nämä mutaatiot johtavat joko hemoglobiini (HB) – molekyylin tuotannon vähenemiseen tai rakenteen muuttumiseen. Monet Hbs-muunnokset toimivat normaalisti, eikä niillä ole kliinistä merkitystä, mutta ne voidaan havaita vastasyntyneiden rutiinitarkastuksissa. Muut hemoglobinopatiat voivat tuottaa kliinisiä häiriöitä, yleisimmin sirppisolusairaus ja talassemia-oireyhtymät.

sirppisolusairautta ja beetatalassemiaa aiheuttavilla Beetaglobiinimutaatioilla ei tyypillisesti ole vastasyntyneillä oireita, koska sikiön hemoglobiini on korkea (HB F) ja aikuisen HB Alhainen syntyessään. Nämä olosuhteet diagnosoidaan usein epänormaalien vastasyntyneiden seulontatulosten vuoksi.

alfaglobiinigeenin deleetiot voivat esiintyä vastasyntyneillä anemian ja/tai suhteellisen mikrosytoosin yhteydessä (sairastumattomilla vastasyntyneillä keskimääräinen solususkutilavuus on kohonnut aikuisiin verrattuna); vaikeusaste perustuu sairastuneiden alfageenien määrään (1-4 ). Vaikea anemia ja hydrops fetalis (yleistynyt turvotus, askites, keuhkopussin ja perikardiaalinen effuusiot) tulos, kun ei ole toiminnallisia alfa geenit ovat läsnä (tyypillisesti 4 geenit poistettu), kun taas lievä anemia punasolujen microcytosis, usein ilman kliinisiä oireita, nähdään, kun kaksi tai kolme alfa geenit eivät toimi.

löydetty alfa-globiinin geenimutaatio (Hb Hasharon) tuottaa epästabiilin Hb: n, joka aiheuttaa hemolyysiä vastasyntyneillä. Oireita ovat kalpeus ja keltaisuus.

Gammaglobiinin geenimutaatiot voivat aiheuttaa oireita vastasyntyneillä. Näitä oireita ovat kalpeus, keltaisuus/hyperbilirubinemia, splenomegalia ja syanoosi.

sikiön hemoglobiinimutaatiot

Hb F koostuu kahdesta alfa-ja kahdesta gammaglobiiniketjusta. Syntyessään suurin osa Hb: n tuotannosta on Hb F, kun taas pieniä määriä aikuisia Hb: tä esiintyy. Gammaglobiinin geenimutaatiot ovat harvinaisia ja niihin kuuluvat:

mutaatiot, jotka johtavat epästabiilin Hb: n tuotantoon ja hemolyysiin (esim.HB F Poole). Oireita ovat keltaisuus, kalpeus ja teen värinen virtsa. Hemolyyttinen anemia on usein lievä tai kohtalainen.

syanoosia aiheuttavat mutaatiot (mm.Hb FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville ja Hb F Toms-joki). Nämä mutaatiot joko lisäävät methemoglobiinia (muodostuu, kun hemissä oleva rauta hapettuu rauta – (Fe+2) rauta – (Fe+3) – tilaan) tai lisäävät epänormaalin Hb: n hapen affiniteettia. Vastasyntyneet, joilla on syanoosi, mutta jotka voivat muuten kliinisesti hyvin. Suvussa on usein vastasyntyneen syanoosi, joka häviää kahden ensimmäisen elinkuukauden aikana. On tärkeää tehdä diagnoosi, jotta vältetään turhat diagnostiset toimenpiteet ja hoidot.

mikä muu sairaus / tila jakaa joitakin näistä oireista?

Mikrosytoosiin liittyvä Anemia voi johtua sikiön ja äidin kroonisesta verenvuodosta johtuvasta raudanpuutteesta.

HB F-mutaatiot, jotka aiheuttavat epästabiilin Hb: n ja hemolyysin, ovat harvinaisia, ja koska suvussa ei ole esiintynyt tällaista mutaatiota, on otettava ensin huomioon muut syyt.

vastasyntyneen anemian ja hyperbilirubinemian syitä ovat seuraavat:

vastasyntyneen hemolyyttinen sairaus, joka johtuu ABO: n, Rh: n tai vähäisen veriryhmän yhteensopimattomuudesta

punasolujen entsyymin puutoksesta, mukaan lukien glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, pyruvaattikinaasin puutos

punasolujen kalvovirheet, mukaan lukien perinnöllinen spherosytoosi ja perinnöllinen elliptosytoosi

infantiili pyknosytoosi (harvinainen sairaus, joka aiheuttaa ohimenevää vastasyntyneen hemolyyttistä anemiaa, jossa perifeerisiä pyknosyyttejä on

harvinaiset anemiat, kuten synnynnäiset Dyserytropoietiset anemiat

sepsis

syanoosin syyt

hypoksemia / keuhkosairaus

sydänsairaus

Methemoglobinemia (methemoglobiinireduktaasin puutos, toksiinin aiheuttama methemoglobiinin tuotanto)

mikä aiheutti tämän taudin kehittymisen tällä hetkellä?

Globiinigeenimutaatiot periytyvät

vastasyntyneet tuottavat enimmäkseen HB F: ää(koostuu kahdesta alfa-ja kahdesta gammaglobiinimolekyylistä) eikä aikuisen HB: n muotoa (koostuu kahdesta alfa-ja kahdesta beeta-globiiniketjusta).

Beetaglobiinimutaatiot (sirppisolusairaus, beeta-talassemiat) eivät yleensä oireile vastasyntyneillä. Ensimmäisten 6 elinkuukauden aikana gammaglobiinin (HB F) tuotanto vähenee ja se korvataan beta globinin tuotannolla. Siten oireita beeta-hemoglobinopatiat tyypillisesti kehittyä muutaman ensimmäisen elinkuukauden. Nämä häiriöt havaitaan usein vastasyntyneiden seulonnoissa.

alfa globiinin geenimutaatioita tai deleetioita voidaan havaita vastasyntyneillä, koska Hb F koostuu alfa-ja gammaglobiiniketjuista. Koska alfa globiinia on myös HB: n aikuismuodossa, nämä poikkeavuudet jatkuvat sen jälkeen, kun siirtyminen sikiöstä aikuiseen HB-tuotantoon tapahtuu.

useimmat alfatalassemian mutaatiot ovat suuria deleetioita. Alfa-talassemia, kaksi alfa geenit voidaan poistaa samasta kromosomi (yleinen aasialaisilla) tai yksi kahdesta alfa geenit kromosomi voidaan poistaa (yhteinen afrikkalaisilla).

HBH-tauti (kolme puuttuvaa alfageeniä) on yleisin Kaakkois-aasialaista syntyperää olevilla ihmisillä.

kun neljä alfa-geeniä poistetaan (alfaglobiinin tuotantoa ei ole), kohdussa kehittyy vaikea anemia, joka johtaa yleensä sikiön vesikudokseen ja kuolemaan, ellei kohdussa tehdä verensiirtoja.

gammaglobiinin geenimutaatioita esiintyy vastasyntyneillä, koska suurin osa syntyvästä Hb: stä on Hb F. poikkeavuudet kuitenkin paranevat ensimmäisten elinkuukausien aikana, kun siirrytään aikuisen Hb: n tuotantoon.

mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulee pyytää diagnoosin vahvistamiseksi? Miten tuloksia pitäisi tulkita?

täydellinen verenkuva (CBC)

lievä anemia ja mikrosytoosi havaitaan, kun kolme alfageeniä puuttuu ja keskimääräinen solususkulaarinen Hb on myös pienentynyt. Punasolujen morfologinen analyysi osoittaa anisosytoosia ja hypokromia. CBC voi olla normaali vastasyntyneen aikana näytä lievä mikrosytoosi tai ilman lievää anemiaa, kun kaksi alfa geenit puuttuvat (alfa-talassemia ominaisuus).

kun HB F-mutaatiot johtavat epästabiiliin Hbs: ään, voi esiintyä anemiaa (usein iän suhteen normosyyttistä), johon liittyy retikulosytoosia. Myös nukleoituneiden punasolujen osuus voi olla koholla.

eräät syanoosia aiheuttavat Hb F-mutaatiot voivat myös aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa, johon liittyy lievä anemia ja retikulosytoosi.

Chemistry Panel

kokonaisbilirubiini, epäsuora bilirubiini, laktaattidehydrogenaasi ja aspartaattitransaminaasiarvot voivat olla koholla johtuen hemolyysistä, johon liittyy Hbf-mutaatioita, jotka tuottavat epästabiilin Hb: n.

hemoglobiinin tunnistaminen ja kvantitointi

poikkeavan Hbs: n tunnistamiseen ja kvantitointiin voidaan käyttää useita tekniikoita, kuten selluloosa-asetaatti-ja agaroosigeelielektroforeja, korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa ja Isoelektristä tarkennusta. Kahta jälkimmäistä testiä käytetään useimmissa vastasyntyneiden seulontaohjelmissa. Jotkut epänormaalit Hbs voidaan tunnistaa näillä tekniikoilla, kun taas toisia ei välttämättä tunnisteta, koska bändi toimii normaalilla Hb-kaistalla.

sirppisolutaudissa on osoitettu FS: n (homotsygoottinen SS-tauti tai s-beeta 0-talassemia) tai FSC: n (SC-tauti) tai FSA: n (s-beeta+ talassemia) malli.

beeta-talassemia Majorin kohdalla nähdään vain ”F” – kuvio (ei Hb a-tuotantoa), vaikka beeta+ – mutaatioita sairastavilla lapsilla saattaa esiintyä jonkin verran HB A-mallia (FA-mallia).

alfageenin deleetioilla on osoitettu gammaglobiinitetrameerejä (HB Barts). Vastasyntyneen Hb-Bartien määrän kvantifioiminen antaa arvion puuttuvien alfa globin-geenien määrästä, vaikkakaan ei tarkkaa.

• yksi alfageeni puuttuu: 1% -2% HB Barts

• kaksi alfa-geeniä puuttuu: 2%-10% HB Barts

• kolme alfa-geeniä puuttuu: 20% -30% HB Barts

• neljä alfa-geeniä puuttuu: yli 80% HB Barts

jotkin gammaglobiinin geenimutaatiot tuottavat muuttuneen elektroforeettisen liikkuvuuden. Epänormaali Hb muodostaa usein 5-30% Hb: stä.

Methemoglobiinitaso nousee joissakin syanoosia aiheuttavissa gammaglobiinimutaatioissa.

Happihemoglobiinin dissosiaatiokäyrä (P50) voi olla hyödyllinen osoitettaessa lisääntynyttä hapen affiniteettia syanoosia aiheuttaviin globiinin geenimutaatioihin.

epästabiilien hemoglobiinien toteamiseen voidaan käyttää erikoiskokeita, joissa käytetään lämpöstabiilisuutta tai isopropanolia.

globin-geenin DNA-analyysillä voidaan vahvistaa mutaatio.

olisiko kuvantamistutkimuksista apua? Jos on, niin mitkä niistä?

kuvantamistutkimuksista ei yleensä ole apua. Syanoottisen lapsen arvioinnissa voidaan käyttää rintakehän radiografiaa ja kaikukardiografiaa kardiopulmonaalisen sairauden arvioimiseksi.

jos voit varmistaa, että potilaalla on hemoglobinopatia, mitä hoitoa tulisi aloittaa?

sirppisolutaudissa penisilliiniprofylaksia (125 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) tulee aloittaa 2-3 kuukauden ikään mennessä. Lapsi tulee ohjata sirppisoluohjelmaan, jos sellainen on saatavilla. Varhainen neuvonta sisältää keskustelua hypospleniasta ja infektioriskistä, oikea-aikaisten rokotusten tärkeydestä ja pernan tunnustelun osoittamisesta sekä geneettisestä neuvonnasta.

vastasyntyneet, joilla on beeta-talassemia, tarvitsevat ensimmäisten elinvuosien aikana tarkkaa seurantaa kasvun ja kehityksen, kasvojen luisten muutosten kehittymisen (yläleuan hyperplasia ja otsapommitus) ja Hb-tason seurannan. Oireet kehittyvät usein 3-18 kuukauden välillä, kun Hb F-tuotanto hiipuu ja lapsi aneemistyy. Merkkejä säännöllisen verensiirtohoidon aloittamisesta ovat jatkuva anemia (hemoglobiini <7 g/dL), heikko kasvu tai tehottoman erytropoieesin komplikaatiot. Rautahoidosta ei ole apua ja se voi edistää raudan ylikuormituksen kehittymistä ajan myötä.

vastasyntyneille, joilta puuttuu yksi tai kaksi alfageeniä, ei tarvita erityishoitoa. Rautahoito ei ole tarpeen.

vastasyntyneet, joilla on HB H-tauti (kolme puuttuvaa alfageeniä) tai HB h-Vakiojousi (kaksi alfageeniä puuttuu ja yksi alfavakiojousimutaatio), eivät yleensä vaadi hoitoa vastasyntyneillä. Näiden lasten kasvua ja kehitystä on seurattava ja Hb: n määräajoin suoritettavat mittaukset on tehtävä ajan mittaan. HB H Vakiojousitus liittyy yleensä vaikeampaan anemiaan ja kliiniseen kurssiin kuin Hb h-tauti. Rautahoidosta ei ole apua. Geneettistä neuvontaa olisi tarjottava vanhemmille.

vastasyntyneet, joilla on toiminnallisia Hb F-mutaatioita, paranevat Hb F: n tuotannon hiipuessa.

epävakaiden Hb F-tai alfa-globiinimutaatioiden yhteydessä lapsia tulee seurata hyperbilirubinemian kehittymisen varalta ja hoitaa tarvittaessa valohoidolla. Yksinkertainen tai vaihto verensiirto ovat melko harvoin tarpeen, mutta sitä tulisi harkita merkittävän hyperbilirubinemian, alhaisen tai nopeasti laskevan Hb: n tai jos anemian pahenemisoireita ilmenee (kuten takykardia, S3 laukka). Siirretyt, normaalit punasolut eivät käy läpi hemolyysiä. CBC: tä tulee seurata tarkasti.

syanoosia aiheuttaville Hb F-mutaatioille ei tarvita erityistä hoitoa.

mitä haittavaikutuksia kuhunkin hoitovaihtoehtoon liittyy?

Verensiirtohoitoon liittyy tartuntatautien leviämisen, verensiirtoreaktioiden ja nesteen ylikuormituksen riski. Punasolujen allovasta-aineiden kehittyminen on vastasyntyneellä harvinaista. Toistuvat verensiirrot voivat johtaa raudan liikakuormituksen kehittymiseen useiden vuosien aikana.

mitkä ovat hemoglobinopatioiden mahdolliset seuraukset?

perheet voidaan vakuuttaa, että gammaglobiinin geenimutaatioihin liittyvä syanoosi tai hemolyysi häviävät parin ensimmäisen elinkuukauden aikana.

alfatalassemian yhteydessä perheet voidaan vakuuttaa siitä, että yhdellä tai kahdella alfa-geenin poistolla ei ole kliinisiä seurauksia lapselle. Hemoglobiini h tauti (kolme alfa geenin poistot) on läsnä elinikäinen, mutta yleensä aiheuttaa lievä tai kohtalainen anemia. Paheneminen hemolyysi voidaan nähdä aikoina akuuttien sairauksien. Hematologin seurantaa suositellaan. Neljän alfageenin poistot ovat erittäin vakavia ja vaativat hoitoa elinikäisellä punasolusiirrolla ja raudan kelaatiohoidolla tai parantavalla hoidolla kantasolusiirrolla.

Beta globinin geenimutaatiot, vaikka ne ovatkin vastasyntyneen oireettomia, aiheuttavat oireita vanhemmissa vauvoissa ja koko elämän ajan. Hematologin seuranta on tarpeen. Riippuen vakavuudesta, elinikäinen verensiirto ja kelaatiohoito ovat usein tarpeen, tai parantava hoito kantasolusiirto voi olla tarpeen.

mikä aiheuttaa tämän taudin ja kuinka usein se on?

Alfatalassemiaa esiintyy yleisimmin Aasialaistaustaisilla ja Afrikkalaistaustaisilla henkilöillä. Esiintyvyys alfa-talassemia piirre Yhdysvalloissa arvioidaan olevan 2% -3% afrikkalaista syntyperää ja 5% -15% Kaakkois-Aasian Tausta. Hb H-tauti on yleisin aasialaista alkuperää olevilla yksilöillä (koska kaksi alfageenin deleaatiota samassa kromosomissa on yleisempää tässä populaatiossa). Kalifornian osavaltion vastasyntyneiden seulontaohjelmassa HBH-tauti vaikutti noin 1/15 000 synnytykseen.

Beetatalassemia on yleinen Välimeren, Afrikan ja Aasian yksilöillä, ja sirppisolutauti on erittäin yleinen Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, mutta sitä esiintyy myös Lähi-idässä, Intiassa ja Välimerellä. Beeta-talassemia vaikuttaa satoihintuhansiin yksilöihin maailmanlaajuisesti. Levinneisyyttä Yhdysvalloissa ei tunneta, mutta sen arvioidaan vaikuttavan noin 1000 yksilöön.

Yhdysvalloissa suurin osa sirppisolutautia sairastavista on afrikkalaista tai latinalaisamerikkalaista syntyperää. Sirppisolusairauden (kaikkien tyyppien) todellista yleisyyttä Yhdysvalloissa ei tunneta, mutta sen arvellaan vaikuttavan lähes 100 000 yksilöön. Vastasyntyneiden seulontaohjelmien kautta sirppisolusairauden esiintyvyydeksi (kaikki tyypit) arvioidaan noin 1/365 synnytystä.

epästabiilia Hbs: ää tai syanoosia aiheuttavat Gammaglobiini-ja alfaglobiinimutaatiot ovat hyvin harvinaisia. HB Hasharon, alfa globinin muunnos, on yleisin Aškenazin Juutalaisväestössä.

miten hemoglobinopatioita voidaan ehkäistä?

riskiryhmiin kuuluville pareille voidaan antaa geneettistä neuvontaa.

gammaglobiinin geenimutaatioiden osalta tauti on lievä, ja usein neuvonnan tarkoituksena on vain kouluttaa perheenjäseniä, jotta turhia testejä voidaan välttää tulevilla jälkeläisillä.

sellaisten naisten partnerit, joilla on joko talassemia tai sirppisolusairaus tai jotka kantavat beeta-talassemian piirrettä, sirppipiirteitä, HB C-tai E-piirrettä, alfa-thal-piirrettä (cis-konfiguraatiossa) ja tiettyjä muita HBS-muunnoksia, on testattava sen määrittämiseksi, onko pariskunnalla riski saada lapsi, jolla on kliinisesti merkittävä sairaus. Beeta-talassemia yhdistettynä toiseen beeta-talassemia geeni tai Hb E geeni voi kaikki aiheuttaa talassemia major. Samoin HB S: n yhdistelmä Hb s: n, C: n, beeta-talassemian ja eräiden muiden varianttien kanssa aiheuttaa kliinisesti merkittävää sirppisolusairautta. Geneettinen neuvonta on välttämätöntä. Uusia koeputkihedelmöitysmenetelmiä, joissa käytetään preimplantaatiotestausta ja implantoidaan vain alkioita, joihin ei ole tehty muutoksia. Chorionic villus näytteenotto ja amniocentesis voidaan myös käyttää diagnosointiin vaarassa sikiöitä.

mitä todisteita on?

Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. ”Heterogeenisuus hemoglobiini h tauti lapsuudessa”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 710-8.

Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. ”punnitus the evidence for newborn screening for hemoglobin H disease”. J Pediatr. vol. 158. 2011. s. 780-3.

:

Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. ”A hemoglobin variant associated with neonatal cyanosis and anemia”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 1837-43.

Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. ”Uusi syy hemolyyttiseen anemiaan vastasyntyneellä. Kuvaus epävakaasta sikiön hemoglobiinista: F Poole, alpha2-g-gamma2 130 tryptofaani tuottaa glysiiniä”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. s. 317-20.

:

Kutlar, F. ”Diagnostic approach to hemoglobinopathies”. Hemoglobiini. vol. 31. 2007. s. 243-50.

etiologiaan, diagnoosiin ja hoitoon

liittyy edelleen ristiriitoja siitä, pitäisikö HBH-taudin rutiininomainen vastasyntyneen seulonta tehdä. Jotkut väittävät, että HBH-taudin varhainen toteaminen ei muuta hoidon varhaista kulkua ja että monilla lapsilla on ajan mittaan vain vähän kliinisiä oireita. Toiset väittävät, että vastasyntynyt aika tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden seulontaan Hb Barts (joka vähenee muutaman ensimmäisen elinkuukauden Hb F tuotanto vähenee) ja että tunnistaminen vaikuttaa lasten avulla koulutusta perheille merkkejä anemian ja arviointi splenomegalia. Seulontaohjelmissa käytetään usein HBH-taudin ilmoittamiseen 25 prosentin raja-arvoa, jotta väärien positiivisten tulosten määrä voidaan rajoittaa.