intratekaalisen kemoterapian komplikaatiot aikuisilla: yhden hoitolaitoksen kokemus 109 peräkkäisellä

Abstrakti

akuutista lymfoblastisesta leukemiasta ja muista aggressiivisista lymfaattisista maligniteeteista, kuten Burkittin leukemia/lymfooma, on johtanut keskushermostoon. Erilaiset kiinteät kasvaimet, etenkin rintasyöpä, voivat myös etäpesäkkeitä keskushermostoon myöhäisen vaiheen komplikaationa, joka aiheuttaa tuhoisia vaikutuksia. Intratekaalista (IT) kemoterapiaa, joka koostuu metotreksaatista, sytarabiinista tai kahdesta yhdistelmästä, käytetään usein keskushermoston etäpesäkkeiden ehkäisyyn ja hoitoon. Näiden solunsalpaajien suuren myrkyllisyyden vuoksi niiden sivuvaikutusprofiilit ovat kuitenkin mahdollisesti katastrofaalisia. IT-kemoterapiaan liittyvän neurotoksisuuden esiintyvyys on hyvin määritelty lapsipotilaiden kirjallisuudessa, mutta sitä on raportoitu huonosti aikuisilla. Tässä tutkimme neurologisten ja ei-neurologisten haittavaikutusten esiintyvyyttä, joka on seurausta it-kemoterapiasta 109 peräkkäisellä aikuispotilaalla kahden vuoden aikana laitokseemme liittyvissä sairaaloissa. Näiden potilaiden saamista 355: stä it-kemoterapiahoidosta 11 (3,10%) johti parestesioihin tai halvaukseen, jotka määrittelimme analyysissamme merkittäviksi neurologisiksi tapahtumiksi. Tutkimme myös sen kemoterapian jälkeen ilmenneitä lieveilmiöitä, kuten selkäkipua, päänsärkyä, kuumetta, oksentelua ja voimattomuutta. Ainakin yksi näistä esiintyi 30, 70%: n IT-solunsalpaajahoidon jälkeen. Solunsalpaajahoitoa saavien potilaiden hoitoon osallistuvien lääkäreiden tulee olla tietoisia näistä löydöksistä ja harkita hoitovaihtoehtoja, joissa neurotoksisuus on vähäisempää, kuten suuriannoksinen systeeminen metotreksaatti.

1. Johdanto

edistysaskeleet monien hematologisten ja kiinteiden kasvainsairauksien hoidossa ovat parantaneet taudista vapaata elossaololukua. Valitettavasti tällaiset parannukset ovat tulleet lisääntyneinä pahenemisvaiheita leptomeninges tai CNS parenkyma, yleisimmin aggressiivinen lymfoidi maligniteetit kuten akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), Burkitt lymfooma/leukemia, ja lymfoblastinen lymfooma . Leptomeningeal etäpesäke voi myös vaikeuttaa kiinteitä kasvaimia, rintasyöpä on yleisimmin liittyvät . Näiden tapahtumien estämiseksi on kehitetty useita hoitoja keskushermoston pahanlaatuisten solujen kohdentamiseksi, yleisimmin intratekaalista (IT) solunsalpaajahoitoa. Yhdysvalloissa intratekaaliseen käyttöön hyväksyttyjä solunsalpaajia ovat metotreksaatti, sytarabiini, liposomaalinen sytarabiini ja tiotepa . Näiden lääkkeiden aikataulutus ja annostelu vaihtelee riippuen siitä, käytetäänkö niitä ennaltaehkäisyyn vai hoitoon. Kortikosteroidit ovat usein mukana se kemoterapiaa, yleisimmin hydrokortisoni, lisätä sytotoksisuutta ja vähentää riskiä kemiallisen araknoidiitti . Useimmat leukemian ja lymfoomien profylaktiset hoito-ohjelmat sisältävät metotreksaattia joko yksinään tai yhdessä sytarabiinin kanssa.

IT-solunsalpaajahoidon tavoitteena on maksimoida keskushermostoon kohdistuva altistus aivo-selkäydinnesteen suoran käyttöönoton kautta ja samalla vähentää systeemistä toksisuutta . Näiden aineiden kapea terapeuttinen indeksi ja korkea potentiaalinen toksisuus tarkoittavat, että IT-annostelulla voi olla katastrofaalisia seurauksia. Kemiallinen araknoidiitti, akuutti oireyhtymä esiintyy tunnin kuluttua injektion ja ominaista päänsärky, selkäkipu, oksentelu, kuume, meningismus, ja aivojen nesteen pleosytoosi, on yksi yleisimmistä ja mahdollisesti vakavia vaikutuksia . Vaikeampia oireita on myös raportoitu, mukaan lukien cauda equina oireyhtymä, enkefaliitti, papilledema, myelopatia, paraplegia, kallon hermo palsies, ja kouristuksia . On mahdollista, että esiintyvyys neurologisia komplikaatioita tässä ympäristössä on aliarvioitu, koska tapaukset voivat mennä tunnistamatta tai ilmoittamatta. Jotta voitaisiin paremmin kuvata IT-hoidon jälkeisten neurologisten komplikaatioiden esiintyvyyttä, tutkimme peräkkäisiä aikuispotilaita, jotka saivat sitä kahden vuoden ajan laitoksessamme. Dokumentoimme merkkejä ja oireita neurotoksisuudesta, jota ei ollut ennen antoa ja joka kehittyi akuutisti sen jälkeen. Tarjoamme havainnollisen tapausesimerkin, jota seuraa 109 peräkkäisen potilaan tapahtumien analysointi.

2. Menetelmät

mukana oli aikuisia potilaita, joilla oli hematologisia ja kiinteitä kasvaimia ja jotka saivat sitä kemoterapiaa tammikuun 2014 ja joulukuun 2015 välisenä aikana Jackson Memorial Hospitalissa ja Sylvester Comprehensive Cancer Centerissä. Tutkittu ensisijainen päätetapahtuma oli uusien neurotoksisuuteen ja/tai araknoidiittiin viittaavien oireiden kehittyminen neljäntoista päivän kuluessa IT-solunsalpaajahoidon antamisesta, erityisesti halvaus, parestesiat, päänsärky, selkäkipu/niskajäykkyys, astenia, kuume, pahoinvointi tai oksentelu. Muita aistien ja sulkijalihaksen häiriöitä, jotka voivat myös liittyä araknoidiittiin, ei dokumentoitu luotettavasti, ja ne jätettiin analyysin ulkopuolelle. Määrittelimme halvaukset ja parestesiat merkittäviksi neurologisiksi tapahtumiksi analyysiä varten ja muut sivuvaikutukset vähäisiksi tapahtumiksi. Tämän jaottelun tarkoituksena oli erottaa IT-solunsalpaajahoitoon liittyvät vakavammat neurologiset toksisuudet tapahtumista, joilla oli vähemmän vaikutusta elämänlaatuun ja/tai jotka olivat systeemisempiä.

tunnettu KESKUSHERMOSTOVAIKUTUS määriteltiin seuraavasti: (1) CSF positiivinen maligniteetin suhteen sytologian ja/tai virtaussytometrian avulla näytteistä, jotka on kerätty antohetkellä tai aiemmin potilaan nykyisen maligniteetin yhteydessä; (2) aivojen ja/tai selkäytimen varjoainetehostettu magneettikuvaus, jossa todettiin leptomeningeaalinen karsinomatoosi radiologin raportin mukaan .

potilas-ja tautimuuttujia verrattiin hoitomuotojen välillä käyttäen chi-neliötestiä kategoristen tietojen osalta ja Mann-Whitney U-testiä jatkuvien tietojen osalta. Suhteellinen riski arvioitiin käyttämällä univariaattisia Poisson-regressiomalleja näiden ominaisuuksien vaikutuksen arvioimiseksi tiettyyn haittatapahtumaan suhteessa hoitomuotoihin. Testit olivat kaksipuolisia, ja löydöksiä pidettiin tilastollisesti merkitsevinä, kun P<0, 05. Kaikki analyysit tehtiin SAS-ja R-ohjelmistoilla.

tämä tutkimus oli retrospektiivinen kaaviokatsaus, joka ei sisältänyt mitään vuorovaikutusta potilaiden kanssa, joten institutionaalinen Arviointilautakuntamme ei edellyttänyt erityistä tietoon perustuvaa suostumusta jokaiselta potilaalta. Kaikki tiedot, jotka voisivat johtaa yksittäisten potilaiden tunnistamiseen, on suljettu pois. Kaikki noudatetut menettelyt olivat asiasta vastaavan ihmiskoekomitean (institutional and national) eettisten normien ja vuonna 2008 tarkistetun Helsingin julistuksen mukaisia.

3. Tulokset

3.1. Havainnollistava tapaus, It-kemoterapian vakavat neurologiset komplikaatiot

61-vuotias latinalaisamerikkalainen nainen, jolla oli ollut vaiheen IV diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), otettiin pelastushoitoon rituksimabilla, deksametasonilla, suuriannoksisella sytarabiinilla ja sisplatiinilla (R-DHAP). Hän oli aiemmin suorittanut kuusi sykliä rituksimabia, syklofosfamidia, adriamysiiniä, vinkristiiniä ja prednisonia (R-CHOP) ja kaksitoista milligrammaa intratekaalista (IT) metotreksaattia (MTX) profylaktisesti kussakin syklissä.

R-DHAP-hoidon ensimmäisenä päivänä potilas sai 12 mg MTX: ää ja 50 mg sytarabiinia. Lumbaalipunktion virtaussytometriassa ja sytologiassa ei havaittu maligniteettia. Seuraavana päivänä potilas valitti nonpositionaalista päänsärkyä, jonka voimakkuudeksi arvioitiin 7/10. Päänsärky liittyi valonarkuuteen, pahoinvointiin ilman oksentelua ja kahtena näkemiseen. Hän kiisti niskajäykkyyden tai kuumeen. Parasetamoli ei lievittänyt kipua, mutta sumatriptaani antoi lievitystä. Kolmantena päivänä hän ilmoitti molemminpuolisesta alaraajavamman heikkoudesta, oikea suurempi kuin vasen. Hän kertoi myös, ettei kyennyt väijymään heikkouden, peräsuolen pidätyskyvyttömyyden ja virtsanpidätyksen seurauksena. Heikkous eteni seuraavina päivinä kahdenväliseksi alaraajahalvaukseksi.

neurologinen tutkimus oli merkittävä oikean lateraalisen rectus paresin osalta (muun kallon hermotutkimuksen ollessa muuttumaton), kaikkien lihasryhmien voimakkuuden heikkenemisessä molemminpuolisissa alaraajoissa, refleksien heikkenemisessä molemminpuolisissa polvilumpioissa ja akillesjänteissä, positiivisessa Babinskissa oikealla sekä lievässä kosketuksessa ristiluussa, takareisissä ja välilihassa. Fyysisiä tutkimustuloksia ei ollut ennen IT-solunsalpaajahoidon antamista. Kuusi päivää oireiden alkamisen jälkeen toistettu LP jälleen tuotti negatiivisia aivo-selkäydinnestetutkimuksia pahanlaatuisten solujen osallisuudesta. Aivo-selkäydinnesteen kokonaisproteiinipitoisuus oli nostettu tasolle 131 mg/dL, glukoosi-ja kokonaissolumäärä olivat normaalirajoilla ja gram-tahra ja viljelmä olivat negatiivisia. Lannerangan ja rintarangan MRIs paljasti lievä lisälaite ventraalinen ja dorsal hermo juuret cauda equina, erityisesti T12-L3, ja diffuusi Keski selkäytimen signaalin poikkeavuus näkyvin T6-L2 (Kuva 1(a)). Aivojen magneettikuvaus (MK) osoitti symmetrisen HOHTOSIGNAALIN poikkeavuutta aivorungossa ja pikkuaivoissa ilman diffuusiorajoitusta tai epänormaalia tehostumista(Kuvat 1(b)-1 (d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Kuva 1

mitään muuta etiologiaa hänen oireilleen ei tunnistettu, ja ne johtuivat intratekaalisesta kemoterapian aiheuttamasta neurotoksisuudesta. Potilas ei toipunut neurologisesta toiminnasta, ja hänen systeeminen lymfoomansa valitettavasti eteni pian sen jälkeen. Hän pääsi saattohoitoon ja kuoli systeemisen lymfoomansa komplikaatioihin.

3.2. Peräkkäiset Tapaussarjat

tutkimusjakson aikana 109 potilasta sai IT-solunsalpaajahoitoa, joista 74 (68%) oli miehiä ja 35 (32%) naisia. 44 (40%) oli latinalaisamerikkalaisia. Potilaan mediaani-ikä oli 50 vuotta; ikähaarukka oli 20-88 vuotta. Yleisin diagnoosi oli diffuusi suuri B-solulymfooma (40%), jota seurasivat B-solu ALL (28%), T-solu ALL (8%) ja Burkittin lymfooma (8%). Potilaista kuusitoista (15%) oli HIV-positiivisia ja 3 (2, 8%) oli kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. KESKUSHERMOSTOVAIKUTUS oli hoidon alkaessa 33 potilaalla (30%) (Taulukko 1). IT-solunsalpaajahoitoannosten mediaanimäärä potilasta kohti oli 2 (vaihteluväli 1-12).

hoito koostui pelkästä metotreksaatista, pelkästä sytarabiinista tai metotreksaatista + sytarabiinista. Kummassakaan laitoksessa ei käytetty tiotepa: ta eikä topotekaania aikuispotilaille kyseisenä ajanjaksona. IT-annoksia kirjattiin yhteensä 355 kappaletta. Pelkkää metotreksaattia annettiin 150 annosta, pelkkää sytarabiinia 18 annosta ja sytarabiinia + metotreksaattia 187 annosta.

kunkin oireen esiintyvyys ATK-solunsalpaajahoitoa kohti on esitetty taulukossa 2 ja Kuvassa 2. Määritimme myös kunkin oireen esiintymisnopeuden potilasta kohti kaikilla annetuilla annoksilla (Taulukko 2). Merkittävät neurologiset tapahtumat halvaantuminen ja / tai parestesiat ilmaantuivat 11 annoksen jälkeen (3, 10%), jotka vaikuttivat 9 potilaaseen (8, 26%). Vähäisiä tapahtumia esiintyi 109 annoksen jälkeen (30, 70%) 29 potilaalla (26, 61%). Dokumentoimme vain uusia oireita, koska systeemiset muutokset kuume, pahoinvointi, oksentelu ja astenia, jotka voivat liittyä kemialliseen araknoidiittiin, voivat esiintyä myös muista syistä tässä potilasryhmässä (KS.Keskustelu). Vertailimme haittatapahtumien määriä kolmen hoitomuodon välillä, mutta emme havainneet merkittäviä eroja (Taulukko 2). Kun liposomaalista sytarabiinia (Depocyte) verrattiin ei-liposomaaliseen formulaatioon, ei ollut jälleen merkittävää eroa neurologisten haittavaikutusten esiintyvyydessä. Potilaan saaman IT-hoitojen määrän ja ainakin yhden haittavaikutuksen todennäköisyyden välillä oli kuitenkin merkittävä korrelaatio (korrelaatiokerroin 0, 35, p=0, 001).

kuva 2

tutkimme myös korrelaatiota neurologisten haittatapahtumien ja riippumattomien muuttujien välillä, erityisesti HIV-tilan, munuaisten vajaatoiminnan ja tunnettujen KESKUSHERMOSTOVAIKUTUSTEN välillä. Potilailla, joilla tiedetään olevan keskushermostoon liittyviä vaikutuksia, havaittiin olevan minkä tahansa tapahtuman riski, jolla on tilastollisesti merkitsevä rajatapaus (RR=2, 9, 95%: n luottamusväli=0, 99-8, 49, p=0, 052), mutta joka on erittäin merkittävä, kun tarkastellaan vain vähäisiä tapahtumia (RR=4, 35, 95%: n luottamusväli=1, 85-10, 24, p=0, 0008). Eroja ei havaittu potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta tai HIV.

4. Keskustelu

IT MTX: n aiheuttaman akuutin neurotoksisuuden kokonaisesiintyvyys lapsilla on 3-11% , mutta kirjallisuuskatsauksen perusteella esiintyvyys ei ole hyvin määritelty aikuisilla. Raportoimme merkittävien haittavaikutusten neurologisten tapahtumien jälkeen solunsalpaajahoitoa käytetään joko profylaksina tai hoito tunnettu leptomeningeal osallistuminen meidän medical center yli kahden vuoden ajan. Havaitsimme, että nämä tapahtumat ilmenivät 3, 1%: n IT-solunsalpaajahoidon jälkeen, mikä vaikutti 8, 26%: iin potilaista peräkkäisissä tapaussarjoissamme. Vähäiset haittavaikutukset olivat yleisempiä: niitä esiintyi 30, 70%: n annoksesta jälkeen ja niitä esiintyi 26.61% potilaista vähintään kerran hoidon aikana. Löysimme vahvan korrelaation vastaanotettujen IT-hoitojen määrän ja ainakin yhden haittavaikutuksen kärsimisen todennäköisyyden välillä. Yleisimpiä olivat päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, selkäkipu ja kuume, jotka kaikki ovat tunnettuja kemiallisen araknoidiitin oireita. Tuloksemme osoittavat intratekaalisen kemoterapian jälkeisten neurologisten haittavaikutusten esiintyvyyden aikuisilla huomattavasti korkeammaksi kuin lapsilla ja se voi olla korkeampi kuin mitä lääkärit yleisesti pitävät.

vaikka lumbaalipunktioon liittyvät oireet, kuten päänsärky ja selkäkipu, eivät ole harvinaisia, lääkärien tulee myös olla tietoisia siitä, että nämä oireet voivat merkitä merkittävämmän toksisuuden lähestyvää alkamista. Metotreksaattia pidetään yleensä näiden neurotoksisten sairauksien pääsyynä, mutta sytarabiini on myös tunnettu pääsyy . Sarjassamme ei havaittu eroja suhteellisessa neurologisten haittavaikutusten riskissä MTX: n, sytarabiinin tai näiden kahden yhdistelmän välillä. Jabbour ym. arvioitiin liposomaalisen sytarabiinin ja suuriannoksisen metotreksaatin yhdistelmähoitona profylaktisena hoitona all-potilailla sen aiheuttamia neurologisia komplikaatioita ja todettiin vakavien komplikaatioiden esiintyvyyden olevan 16% . A smaller retrospective review by Gállego Pérez-Larraya et al. kun tutkittiin liposomaalista sytarabiinia profylaksiana non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla, 28%: lle potilaista kehittyi kohtalaista tai vaikeaa neurotoksisuutta . Oraalisen deksametasonin esihoidon on todettu vähentävän sytarabiinin depot-muodon (DTC) haittavaikutuksia .

it-solunsalpaajahoito sekä KESKUSHERMOSTOVAIKUTUKSEN hoitoon että ennaltaehkäisyyn on ollut tukipilari leukemian ja lymfooman lääketieteellisessä hoidossa kaikkialla maailmassa useiden vuosikymmenten ajan sekä kiinteiden kasvainten aiheuttamissa leptomeningeaalisissa tutkimuksissa . Eloonjääminen potilailla leptomeningeal taudin leviäminen, kuitenkin, on alhainen, kun taas ilmaantuvuus varhaisen ja myöhäisen komplikaatioita liittyy siihen kemoterapiaa voi olla korkea . Useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että systeeminen SUURIANNOS (HD) MTX saattaa parantaa keskushermostoon vaikuttavien potilaiden hoitovastetta tai elinaikaa . Glantz ym. hoiti 16 potilasta, joilla oli neoplastinen aivokalvontulehdus erilaisista kiinteistä kasvaimista ja lymfoomasta pelkällä HD MTX: llä, ja vertaili tuloksia takautuvasti 15 potilaaseen, joita hoidettiin tavanomaisella IT-solunsalpaajahoidolla . Merkitsevästi pidempi mediaani elossaoloaika todettiin potilailla, jotka saivat HD IV MTX: ää (13, 8 kuukautta) verrattuna niihin, jotka saivat sitä MTX: ää (2, 3 kuukautta; P=0, 003). Aivo-selkäydinnesteestä kerättiin päivittäin näytteitä ja mitattiin MTX-pitoisuuksia, mikä osoitti, että IV-annostuksella saavutettiin suuremmat aivo-selkäydinnesteen MTX-pitoisuudet. Koska aivo-selkäydinnesteen virtaus on aivojen ependymaalisoluista cauda equinaan, jossa se resorboituu, sen MTX: n anto L2: n ja L3: n väliselle alueelle oli suboptimaalista. IT topotekaania on käytetty suotuisien farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella jonkin verran menestyksekkäästi lasten maligniteettien hoidossa . Aikuisilla pelkkä IT-topotekaani ei kuitenkaan tuottanut kliinistä hyötyä tavanomaisiin hoitoihin verrattuna faasin 2 monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli meningeaalinen sairaus . Myöhemmässä tapaussarjassa kuitenkin osoitettiin, että tietyt potilaat voivat anekdotaalisesti saada jopa 12 kuukautta kestävää kliinistä hyötyä topotekaanista .

Olmos-Jimenez et al. teki havainnoivan ja prospektiivisen tutkimuksen Espanjassa, jossa arvioitiin standardoitua kolmoisintratekaalista solunsalpaajahoitoa aikuisilla hematologia-onkologiapotilailla 18 kuukauden ajan . Samalla tavalla kuin tutkimuksemme, raportoitiin haittatapahtumia, joita esiintyi it-solunsalpaajahoidon jälkeen; tämä tutkimus oli kuitenkin huomattavasti pienempi sisältäen vain 20 potilasta ja 56 hoitoa. Tutkimuspopulaatiosta 75% oli miehiä, 50%: lla potilaista oli Non-Hodgkin-lymfooma ja 5%: lla oli ennestään leptomeningeaalinen sairaus. Haittavaikutuksia esiintyi 39, 3%: lla 56 annoksesta. Suurin osa tapahtumista (96,7%) oli Luokka-asteita 1-2 ja vain yksi tapahtuma oli luokka 3. Kuten tutkimuksessamme, yleisin haittavaikutus oli päänsärky, jota seurasi oksentelu ja huimaus. Yksi antotapahtuma (1, 8%) johti asteen 2 sensorimotoriseen polyneuropatiaan.

5. Rajoitukset

koska tutkimuksemme oli retrospektiivinen, kyky määrittää oireiden syy-yhteys on rajallinen ja myönnämme, että tutkitulla väestöllä oli muita syitä kehittää joitakin raportoituja oireita. Koska sarjassamme olevien potilaiden taustalla on erilaisia maligniteetteja, emme tutkineet systeemistä solunsalpaajahoitoa yhdistelmähoitona; tulevissa tutkimuksissa tulisi selvittää, voiko neuropatiaa mahdollisesti aiheuttavien lääkeaineiden, kuten vinkristiinin, samanaikainen käyttö lisätä neurologisten tapahtumien määrää IT-solunsalpaajahoidon yhteydessä. Uskomme, että suurin osa tapauksista analysoimme täällä, kuitenkin ajoitus oireiden suhteessa se kemoterapia hallinto heijastaa todennäköisesti aiheuttava yhteys. Tämän tutkimuksen lisähuomautuksena on se, että emme voineet erikseen erottaa profylaktisia toimenpiteitä, kuten hydrokortisonin antamista, itsenäisiksi muuttujiksi analyysissämme johtuen vähäisistä määristä ja puutteellisesta dokumentoinnista ei-farmakologisista interventioista. It-sytostaattitoksisuutta ehkäisevien toimenpiteiden tehokkuutta koskeviin kysymyksiin vastataan todennäköisesti parhaiten prospektiivisilla tutkimuksilla. Oireiden määrittelyssä harkittiin Common Toxicity Criteria (CTC) – kriteerien käyttöä, ja raportoimamme haittavaikutukset olisivat olleet helpommin verrattavissa muissa laitoksissa saatuihin kokemuksiin. Tämä ei kuitenkaan ollut mahdollista tässä taannehtivassa analyysissä, jossa potilaskartoitus ei noudattanut johdonmukaisesti kriteerejä. Tämä on toinen asia, johon Tulevaisuudentutkimus sopisi hyvin.

6. Johtopäätös

yleisin lähestymistapa hematologisten kasvainten keskushermoston leviämisen estämiseen on se kemoterapia, joko sädehoidon kanssa tai ilman. Sen käytöstä ei tule luopua, mutta lääkärien tulee olla tietoisia mahdollisista komplikaatioista ja yleisyydestä, joka voi olla yleisempää kuin yleisesti luullaan. Vaihtoehtoisten, vähemmän toksisten hoitomuotojen, kuten systeemisen HD MTX: n, harkinta voi olla perusteltua ja, kuten on korostettu, se voi olla tehokkaampaa joissakin tapauksissa.

tietojen saatavuus

tämän tutkimuksen tulosten tueksi käytetyt yhdistetyt tilastotiedot sisältyvät artikkeliin. Lisätietoja Tämän tutkimuksen tulosten tueksi on saatavilla vastaavalta tekijältä pyynnöstä, mutta emme voi luovuttaa tietoja, jotka voisivat johtaa tiettyjen potilaiden tunnistamiseen.

eturistiriidat

tekijät julistavat, etteivät eturistiriidat liity tähän teokseen.

kuittaukset

tätä tutkimusta rahoitti Sylvester Comprehensive Cancer Center.