Käänteinen syy-yhteys kardiovaskulaarisessa epidemiologisessa tutkimuksessa

artikkeli, KS.p 2357

nyt on hyvin osoitettu, että havainnolliset tutkimukset, joissa etsitään näyttöä siitä, että jokin riskitekijä aiheuttaa taudin, ovat alttiita erilaisille harhoille. Tärkeimpiä ovat jäännös sekoittaminen, jolloin mittaamaton tai epätarkasti mitatut sekoittajat estävät syy-päätelmiä tehdään assosiaatioista minkä tahansa 2 parametrit, ja käänteinen syy-yhteys. Vaikka edellinen tunnustetaan tyypillisesti tällaisten tutkimusten raporteissa, jälkimmäinen käsite näyttää olevan vähemmän ymmärretty, ja sen vuoksi se jätetään useammin huomiotta mahdollisena selityksenä ilmeisille, usein odottamattomille, riskitekijöiden ja kielteisten tulosten välisille yhteyksille.

käänteisen syy-seuraussuhteen mahdollisuus huomioon ottaen Ravindrarajah ja kollega1 pyrkivät tässä verenkierrossa selvittämään, voisiko tämä sama ilmiö vaivata iäkkäillä (>75-80-vuotiailla) tehdyissä havainnollisissa tutkimuksissa alemman systolisen verenpaineen (SBP) arvojen yhteyttä korkeampaan kuolleisuuteen. He tekivät niin, koska viimeaikaiset tutkimustulokset,erityisesti Sprint-tutkimus (systolinen verenpaine interventiotutkimus) 2, osoittivat, että SBP: n alentaminen tavoitteeseen <120 mmHg johti 33%: n vähenemiseen kokonaiskuolleisuudessa >75-vuotiailla, mikä oli lähes täydellinen vastakohta tällaisille havainnoitaville tiedoille. Testatakseen hypoteesejaan kirjoittajat analysoivat tietoja Clinical Practice Research Datalinkista, Yhdistyneessä kuningaskunnassa kerätystä ensisijaisesta hoitokohortista, joka, mikä tärkeintä, sisältää monien riskitekijöiden sarjamittauksia. Tätä resurssia käyttäen he eivät ainoastaan käsitelleet SBP: n ja kuolleisuuden välistä yhteyttä, vaan he tekivät sen 1) heikkoluokan ja 2) verenpainelääkityksen mukaisesti. He kysyivät myös, alenivatko SBP–tasot ennen kuolemaa, ja jos laskivat, miten tämä lasku verrattiin SBP-kaavaan niillä, jotka selvisivät hengissä, ja poikkesivatko nämä kaavat verenpainetta alentavilla hoidoilla tai niiden ulkopuolella.

tutkijat pystyivät vahvistamaan, että >80-vuotiailla miehillä ja naisilla, joiden SBP-taso oli <120 mmHg, oli todellakin suurempi kuolleisuusriski kuin niillä, joiden SBP-arvo oli 120-139 mmHg. Tämä J-käyrä-ilmiö on osoitettu monissa aiemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa, jotka ovat herättäneet huolta iäkkään väestön voimakkaan verenpaineen (BP) alenemisen turvallisuudesta. On kiinnostavaa, että tämä yhteys havaittiin selvästi kaikissa heikkokuntoisuusluokissa. Tämä jälkimmäinen havainto, he huomauttavat,on jossain määrin ristiriidassa aikaisempien havaintojen kanssa NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) 3, jossa alhaisen SBP: n yhteys kuolleisuuteen oli selvin frailer-koehenkilöillä, mikä jonkin verran tukee käänteistä syy-yhteyttä. Se sanoi, eri heikko indeksit (jotka näyttävät monimutkaisia niiden laskenta) käytettiin kussakin tapauksessa ja olisi voinut johtaa eroavaisuuksia Ja, niin, nämä hauraus-liittyvät erot on otettava huomioon jonkin verran varovaisuutta.

vielä tärkeämpää on se, että käyttämällä hyväkseen pääsyään SBP: n sarjamittauksiin tekijät pystyivät osoittamaan SBP: n laskeneen enemmän kuolemaa edeltäneiden viiden vuoden aikana kuin niillä, jotka jäivät henkiin, ja erityisen selvästi lasku tapahtui kuolemaa edeltäneiden kahden vuoden aikana. Tämä kuvio oli sama riippumatta siitä, käyttivätkö yksilöt verenpainelääkkeitä, jolloin tutkijat voivat väittää, että heidän havaintonsa osoittavat synnynnäisen (eli ei-farmakologisen) nopeutetun terminaalisen laskun SBP: ssä yksilöiden lähestyessä kuolemaa, kuvio, joka sekoittaisi asiaan liittyvät havainnolliset tutkimukset, jotka ovat kyseenalaistaneet BP: n alentamisen turvallisuuden ja tehokkuuden vanhuksilla. Näin ollen kirjoittajat päättelevät, että satunnaistetun näytön sijaan havaintoaineiston pitäisi ilmoittaa kliinisiin ohjeisiin tällä alalla. Olemme täysin samaa mieltä. Se, että SBP laskee nopeammin niillä henkilöillä, jotka ovat lähempänä kuolemaa, tarkoittaa, että tämä on Selkeä tapaus, jossa käänteinen syy-yhteys havaintoaineistossa (eli premorbid-tila, joka muuttaa riskitekijää, eikä päinvastoin) voi aiheuttaa virheellisiä oletuksia syy-yhteyden suunnasta.

se, miksi BP laskee niin paljon kuolemaisillaan olevilla, vaatii lisätutkimuksia, mutta painon putoaminen voi varmasti olla yksi tekijä. Lisäksi, kuten kirjoittajat huomauttavat, systeeminen tulehdus (yleinen monissa kroonisissa sairauksissa, esim.sydämen vajaatoiminta, syövät, munuaissairaus, autoimmuunisairaudet) liittyy usein heikkenevään ravitsemustilaan (eli alempaan kalorien saantiin) elämän loppupuolella ja voi suoraan tai välillisesti vaikuttaa sekä painonpudotukseen että verenpaineen laskuun.

mielenkiintoista on, että Boutie ja kollegat ehdottivat yli vuosikymmen sitten, että matalaan verenpaineeseen johtavat huonot terveysolosuhteet voisivat selittää sekä SBP: n että diastolisen verenpaineen J-muotoisen yhteyden haitallisiin tuloksiin.4 nämä kirjoittajat totesivat sekä SBP: n että diastolisen verenpaineen matalien tasojen olevan yhteydessä sydän-ja verisuonitautien riskiin ja informatiivisesti myös ei-kardiovaskulaarisiin tuloksiin VERROKKIRYHMISSÄ BP-tutkimuksissa; näitä yhteyksiä ei näin ollen voitu katsoa verenpainelääkityksen aiheuttamiksi.

laajemmassa kontekstissa näiden uusien BP-havaintojen käänteisestä syy-seuraussuhteesta tulisi toimia varoituksena tutkijoille, jotka etsivät syy-seuraussuhteita havainnollisista tutkimuksista. Käänteinen Kausaliteetti on useammin pelissä kuin voisi kuvitella. Otetaan esimerkiksi kysymys istumista toimintaa tai istumista, alue annetaan runsaasti näkyvyyttä viime vuosina syynä haitallisia cardiometabolic tuloksia.5 sairaus johtaa yksilöiden istua useammin (koska väsymys ja väsymys) ja katsella enemmän televisiota kuin heillä olisi, kun heidän terveytensä oli parempi. Tämä tarkoittaa sitä, että tutkimukset, joissa pelkästään tutkitaan istumatyön yhteyttä haitallisiin tuloksiin, mutta ei suljeta pois kaikkia niitä, joilla tiedetään olevan huono terveys lähtötilanteessa, saattavat yliarvioida huomattavasti istumatyön merkitystä haitallisiin tuloksiin. Ekelund ja colleagues6 ymmärsivät tämän seikan tuoreessa asiaankuuluvassa meta-analyysissään, jossa todettiin, että ” runsas keskivaikea fyysinen aktiivisuus (eli noin 60-75 minuuttia päivässä) näyttää poistavan korkeaan istumisaikaan liittyvän lisääntyneen kuolemanriskin.”6 tässä meta-analyysi, vähentää mahdollisuuksia Käänteinen syy-yhteys, kirjoittajat valitsivat tutkimuksia, jotka joko sulkea henkilöitä, joilla oli huono terveys joitakin (vaikka ei kaikki) tärkeitä syitä lähtötilanteessa tai tutkimuksia, jotka sulkivat kuolemat esiintyy ensimmäisen 1 tai 2 vuoden seuranta. Vaikka riskitekijät ja samanaikaiset sairaudet luetteloitaisiin täydellisesti, käänteisen syy-seuraussuhteen vaikutusta ei kuitenkaan voida kokonaan poistaa, osittain subkliinisen sairauden vuoksi.

subkliinisellä taudilla on merkitystä monilla epidemiologisilla tutkimusaloilla, mukaan lukien istumatyö ja muut elintavat, esimerkiksi: adipositeetti (paino voi pudota tai muuttaa liikerataansa hyvissä ajoin ennen sairauden kliinistä diagnoosia ja joissakin tapauksissa useita vuosia ennen kuolemaa); alkoholin nauttiminen (tunnettu sairaiden luovuttajien ilmiö, jossa sairastuminen johtaa siihen, että ihmiset vähentävät tai lopettavat alkoholin käytön) ja fyysinen aktiivisuus sinänsä (sairailla ihmisillä on vähemmän energiaa kuluttaa). Vaikka havaintotutkimukset olisivat kuinka laajoja, niistä ei voida tehdä lopullisia päätelmiä syyn ja seurauksen suhteen, varsinkaan kun käänteisen syy-seuraussuhteen ongelmat voivat vaikuttaa useisiin keskeisiin altistuksiin ja siten mahdollisesti liioitella assosiaatioiden vahvuuksia. Istumakäyttäytymisen muutosta testaavat kokeet ovat käynnissä, vaikkakin perustuvat korvikkeellisiin sydän-ja verisuonituloksiin, ja näiden pitäisi kertoa paremmin asiaankuuluvista ohjeista, vaikka yleinen viesti olla fyysisesti aktiivisempi on tietenkin täysin perusteltu perustuen muihin vahvempiin tietoihin, mukaan lukien jotkut kokeet.

on olemassa monia muita osuvia esimerkkejä, joissa Käänteinen syy-yhteys voi mutaista sydän-ja verisuonitutkimuksessa tehtyjä havaintoja (KS.taulukko erityisesimerkkejä).

huomattavaa on, että matalien kolesteroliarvojen ja suuremman syöpäriskin havainnoiva yhteys ei ole osoitettu syy-seuraussuhteeksi statiinitutkimuksissa, joissa ei näy syöpien määrän kasvua.9 lisäksi käyttämällä sarjatutkimustietoja osoitimme,että kolesterolitasot laskevat nopeammin ennen tapauksia syöpiä kuin osallistujat, jotka pysyivät syövästä vapaina, 8 havainto, joka on linjassa käänteisen syy-yhteyden kanssa ja mahdollisesti johtuu systeemisestä tulehduksesta syövissä, jotka vähentävät verenkierrossa olevaa kolesterolitasoa.

nämä havainnot saavat kysymään, mitkä tilastolliset menetelmät datan sarjaseurannan lisäksi voisivat auttaa paljastamaan käänteisen syy-seuraussuhteen tai muuten vaimentaa sen vaikutusta data-analyyseissä. Yhtä lopullista menetelmää ei ole. Sen sijaan tarvitaan usein erilaisia lähestymistapoja, jotka kaikki riippuvat erityyppisten tietojen saatavuudesta. Tuore Global BMI mortality collaboration-yhteistyö tarjoaa tuoreen hyvän esimerkin kiistanalaisesta rasva-alueesta.7 viimeksi mainitussa tutkimuksessa todettiin, että sekä ylipaino että lihavuus olivat yhteydessä suurempaan kokonaiskuolleisuuteen. Rajoittamaan Käänteinen syy-yhteys tässä artikkelissa, me (N. S. oli coauthor) otti useita askeleita: (1) tutkimme tiedot vain tupakoimattomista (koska tupakointi alentaa painoa mutta lisää kuolleisuutta), (2) poistimme kroonisista sairauksista kärsivät (sikäli kuin se on käytännössä mahdollista) ja (3) suljimme pois kaikki kuolemantapaukset 5 ensimmäisen seurantavuoden aikana. Lisäksi tarkastelimme painoindeksin ja kuolleisuuden välisiä yhteyksiä eri ikäryhmissä ja pystyimme osoittamaan vahvemman yhteyden nuoremmissa ikäryhmissä. Tämä jälkimmäinen havainto on tärkeä, koska nuorin ryhmä kärsii vähiten käänteisestä syy-seuraussuhteesta, ja näin ollen adipositeetin ja kuolleisuuden yhdistyminen nuoremmissa ryhmissä antaa enemmän luottamusta vahvempaan, todennäköiseen syy-seuraussuhteeseen.

genetiikan kehittyvä osa-alue voisi auttaa paljastamaan käänteistä syy-yhteyttä, koska kaikkia yleisiä polymorfismeja, jotka merkitsevät elinikäisiä eroja riskitekijöissä (vaikuttamatta muihin reitteihin), voidaan käyttää elinikäisen altistumisen välineinä tällaisille riskitekijöille. Palatakseni kolesterolin ja syövän esimerkkiin—samassa raportissa, jossa osoitimme kolesterolitasojen laskevan ennen syöpädiagnoosia,osoitimme myös, että niillä, joilla oli geneettisesti alhaisempi kolesterolitaso, ei ollut korkeampia syöpätuloksia.8 toistimme statiinitutkimusten vankat tulokset.9 samoin muut geneettiset tiedot tukevat syy-yhteyttä lihavuuden ja suuremman kuolleisuuden välillä sekä muiden yleisesti mitattujen riskitekijöiden (lipidit, glykemia)12,15 ja sydän-ja verisuonitapahtumien välillä. Geenitutkimuksissa on myös kyseenalaistettu pitkään oletettu alkoholin suojaava vaikutus sydän-ja verisuonitauteihin.14 vaikka tällaiset geneettiset tutkimukset voivatkin voittaa monet niihin havainnollisiin tutkimuksiin liittyvät rajoitukset, joissa etsitään näyttöä riskitekijän ja sairauden välisistä syy-seuraussuhteista, tämänkaltainen työ ei itsessään ole täysin puolueellista, eikä sitä näin ollen tulisi tarkastella erikseen.

yhteenvetona voidaan todeta, että Ravindrarajahin ja kollegoiden tutkimus on ajankohtainen muistutus siitä, että monet mahdolliset harhat, mukaan lukien Käänteinen kausaalisuus, olisi pidettävä mielessä epidemiologisissa analyyseissä, joissa pyritään tekemään kausaalisia päätelmiä.AstraZeneca on avustanut tohtori Sattaria Amgenin, Boehringer Ingelheimin, Eli Lillyn, Janssen ’ n ja Novo Nordiskin hyväksi ja saanut avustusta. Tri Preissillä ei ole ristiriitoja.

alaviitteet