kontaktin inhibitio on säätelymekanismi, joka toimii niin, että solut kasvavat yhden solun paksuiseksi kerrokseksi (yksikerroksiseksi). Jos solulla on runsaasti käytettävissä olevaa alustatilaa, se monistuu nopeasti ja liikkuu vapaasti. Tämä prosessi jatkuu, kunnes solut valtaavat koko substraatin. Tässä vaiheessa normaalit solut lakkaavat lisääntymästä.
liikkuvien solujen joutuessa kosketuksiin konfluentiviljelmissä niiden liikkuvuus ja mitoottinen aktiivisuus heikkenevät ajan myötä. Eksponentiaalisen kasvun on osoitettu tapahtuvan pesäkkeiden välillä, jotka ovat olleet kosketuksissa useita päiviä, ja mitoottisen aktiivisuuden estyminen tapahtuu paljon myöhemmin. Tämä viive solukosketuksen ja proliferaation eston alkamisen välillä lyhenee viljelmän muuttuessa yhtenäisemmäksi. Näin ollen voidaan kohtuudella päätellä, että solun ja solun välinen kontakti on olennainen edellytys kontaktin proliferaation estämiselle, mutta se itsessään ei riitä mitoottiseen inhibitioon. Sen lisäksi, että kontaktia estävät solut joutuvat kosketuksiin muiden solujen kanssa, niiden on myös pakko pienentää solualuettaan ympäröivien solujen aiheuttaman mekaanisen rasituksen ja rajoitteiden alla. Onkin esitetty, että mekaaninen jännitys toimii mitoosin estävänä signaalina. Lisäksi on tärkeää huomata, että tällainen mitoottisen aktiivisuuden estyminen on paikallinen ilmiö; se tapahtuu muutaman valitun solun välillä todennäköisesti heterogeenisessä viljelmässä.
rooli cancereditissä
Transformoimattomat ihmissolut käyttäytyvät normaalisti ja välittävät kasvuaan ja proliferaatiotaan ympäristön ravinteiden, kasvutekijöiden signaloinnin ja solutiheyden välisellä vuorovaikutuksella. Solutiheyden kasvaessa ja viljelmän muuttuessa konfluentiksi ne aloittavat solusyklin pysähtymisen ja säätelevät proliferaatiota ja mitogeenin signalointireittejä ulkoisista tekijöistä tai soluväliaineenvaihdunnasta riippumatta. Tämä ominaisuus tunnetaan proliferaation kosketusestona, ja se on välttämätöntä alkion asianmukaiselle kehitykselle sekä kudosten korjaamiselle, erilaistumiselle ja morfogeneesille. Syöpäsolut tyypillisesti menettävät tämän ominaisuuden ja siten jakaantuvat ja kasvavat toistensa yli hallitsemattomasti silloinkin, kun ne ovat kosketuksissa naapurisolujen kanssa. Tämä johtaa ympäröivien kudosten invaasioon, niiden etäpesäkkeisiin lähellä oleviin elimiin ja lopulta tumorigeneesiin. Paljaiden myyrärottien soluissa, joissa syöpää ei ole koskaan havaittu, esiintyy yliherkkyyttä kontaktin estolle. Löydös voi antaa vihjeen syöpäresistenssiin. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat edelleen osoittaneet joitakin mekanismeja kontaktin estämiseen proliferaation ja sen mahdollisia vaikutuksia syövän hoidossa.
on lisäksi osoitettu, että solujen ja solujen välinen adheesiomuodostus ei ainoastaan rajoita kasvua ja proliferaatiota asettamalla fyysisiä rajoituksia, kuten solualuetta, vaan myös käynnistämällä signalointireittejä, jotka vähentävät proliferaatiota. Yksi tällainen reitti on virtahepo-YAP-signalointireitti, joka suurelta osin estää solujen kasvua nisäkkäillä. Tämä reitti koostuu pääasiassa fosforylaatiokaskadista, johon liittyy seriinikinaaseja, ja sitä välittävät säätelyproteiinit, jotka säätelevät solujen kasvua sitoutumalla kasvua sääteleviin geeneihin. Seriini/treoniinikinaasi virtahepo (nisäkkäillä Mst1/mst2) aktivoi sekundaarisen kinaasin (Lats1 / Lats2), joka fosforyloi YAP: n, joka on kasvugeenien transkriptioaktivaattori. Yapin fosforylaatio vie sen tumasta ja estää sitä aktivoimasta kasvua edistäviä geenejä; näin virtahepo-YAP-reitti estää solujen kasvua. Vielä tärkeämpää on, että virtahepo-YAP-reitti käyttää alkuaineita reagoidakseen solun ja solun väliseen kontaktiin ja kontrolloi tiheydestä riippuvaa proliferaation estoa. Esimerkiksi kadheriinit ovat transmembraaniproteiineja, jotka muodostavat soluliitoksia homofiilisen sitoutumisen kautta ja toimivat siten solun ja solun välisen kontaktin ilmaisijoina. Inhibitorireitin cadheriinivälitteinen aktivaatio sisältää transmembraani-e – cadherinin, joka muodostaa homofiilisen sidoksen aktivoidakseen α-Ja β-kateniinia, jotka sitten stimuloivat virtahepo-YAP-reitin loppupään komponentteja solujen kasvun vähentämiseksi. Tämä on yhdenmukainen sen havainnon kanssa, että E-cadherinin yli-ekspressio estää etäpesäkkeitä ja tumorigeneesiä. Koska YAP on osoitettu liittyvän mitogeenisen kasvutekijän signalointiin ja siten solujen proliferaatioon, on todennäköistä, että tulevissa tutkimuksissa keskitytään virtahepo-YAP-reitin rooliin syöpäsoluissa.
on kuitenkin tärkeää huomata, että kontaktin estämät solut käyvät läpi solusyklin, mutta eivät häviä. Itse asiassa on osoitettu, että kontaktin estämät solut jatkavat normaalia proliferaatiota ja mitogeenin signalointia, kun ne uusitaan vähemmän konfluentissa viljelmässä. Näin ollen proliferaation kontaktin estämistä voidaan pitää palautuvana solusyklin pysäytysmuotona. Lisäksi siirtyäkseen solusyklin pysähtymisestä vanhenemiseen kontaktia estävien solujen on aktivoitava kasvua aktivoivia reittejä, kuten mTOR. Kun suuritiheyksisten viljelmien solut ovat riittävän konfluentteja niin, että solualue laskee kriittisen arvon alapuolelle, adheesiomuodostumat käynnistävät reittejä, jotka säätelevät mitogeenin signalointia ja solujen proliferaatiota. Kasvua edistävä mTOR-reitti on näin ollen estynyt, eivätkä kontaktia estävät solut voi siirtyä solusyklin pysähtymisestä vanhenemiseen. Tällä on ratkaiseva merkitys syöpähoidossa; vaikka syöpäsolut eivät ole kontaktin estäviä, Yhtyneet syöpäsoluviljelmät tukahduttavat silti vanhenemiskoneistonsa. Siksi tämä voi olla uskottava selitys sille, miksi vanhenemista aiheuttavat syöpähoitolääkkeet ovat tehottomia.
solun motilityEdit
useimmissa tapauksissa kahden solun törmätessä ne yrittävät liikkua eri suuntaan välttääkseen tulevat törmäykset; tätä käyttäytymistä kutsutaan liikeratojen kosketusestoksi. Kun nämä kaksi solua joutuvat kosketuksiin, niiden veturiprosessi lamaantuu. Tämä tapahtuu monivaiheisen, monitahoisen mekanismin kautta, johon liittyy solun ja solun välisen adheesiokompleksin muodostuminen törmäyksen yhteydessä. Tämän kompleksin purkamisen arvellaan johtuvan suurelta osin soluissa olevasta jännityksestä ja johtavan lopulta siihen, että törmäävät solut muuttavat suuntaansa.
ensin liikkuvat solut törmäävät toisiinsa ja koskettavat toisiaan lamelliensa kautta, joiden aktiinissa on suuri retrogradinen virtaus. Lamellien väliin muodostuu solukkoinen adheesio, joka vähentää aktiinien retrogradista virtausnopeutta adheesiota välittömästi ympäröivällä alueella. Näin ollen solujen nopeus ja liikkuvuus vähenevät. Tällöin aktiinirasituskuidut ja Mikrotubulukset voivat muodostaa ja asettua toistensa kanssa toisiinsa törmäävissä kumppaneissa. Näiden jännityskuitujen linjaus kerää lamelleihin elastista jännitettä paikallisesti. Lopulta jännityksen kertyminen tulee liian suureksi, ja solun adheesiokompleksi hajoaa, romahduttaa lamellae-ulokkeet ja vapauttaa solut eri suuntiin yrittäessään lievittää elastista jännitystä. Mahdollinen vaihtoehtoinen tapahtuma, joka johtaa myös kokoonpano dissosiaatio on, että kun stressi kuitu linjaus, solujen johtavat reunat repolarize pois vierekkäinen lamellae. Tämä tuottaa merkittävää elastista jännitettä koko solukappaleeseen, ei vain paikalliseen kosketuskohtaan, ja aiheuttaa samalla adheesiokompleksin purkamisen. Elastisen jännityksen on ajateltu olevan tärkein käyttövoima ulokkeen romahtamisessa, monimutkaisessa purkamisessa ja solujen hajaantumisessa. Vaikka tämä hypoteettinen jännitys on ominaista ja visualisoitu, miten jännitys rakentaa lamellae ja miten solujen repolarisaatio edistää jännitystä kertyminen ovat avoinna tutkimus.
lisäksi, kun replikaatio lisää solujen määrää, vähenee niiden suuntien määrä, joilla nämä solut voivat liikkua koskematta toiseen. Solut myös yrittävät siirtyä pois toisesta solusta, koska ne tarttuvat paremmin ympäröivään alueeseen, rakenteeseen, jota kutsutaan substratumiksi, kuin muihin soluihin. Kun kaksi solua törmäävät ovat erityyppisiä soluja, toinen tai molemmat voivat reagoida törmäykseen.
vaikka jotkin kuolemattomat solulinjat voivat lisääntyä loputtomasti, ne kokevat silti kontaktin estymistä, vaikkakin yleensä vähäisemmässä määrin kuin normaalit solulinjat.