monogeeniset sairaudet (taulukko 1) ovat geneettisistä muunnoksista johtuvia harvinaisia sairauksia, joilla on suuri vaikutus tautitilanteeseen. Tällaisten muunnosten suuren penetraation vuoksi tauti periytyy tyypillisesti klassiseen Mendeliläiseen tapaan (esimerkiksi dominoiva tai resessiivinen). Tunnetuimpia monogeenisia hengitystiesairauksia ovat CF ja α1-antitrypsiinin puutos, mutta satoja harvinaisia hengityselimiin vaikuttavia monogeenisia sairauksia on kuvattu. Kehotamme kiinnostunutta lukijaa tutustumaan Mendelian Inheritance in Man (OMIM) – nettisivustoon, joka on kattava, arvovaltainen ja jatkuvasti päivitettävä kooste ihmisen geeneistä ja geneettisistä fenotyypeistä (katso lisätietoja).
| geeni / lokus | Geeninimi | kromosomi sijainti# |
Geenituote: proteiinifunktio | sairaus |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembraanin konduktanssi säädin |
7q31. 2 | Ionikanava: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | mikrobien tappaminen fagosyyteissä reaktiivisten happilajien sukupolvi |
CGD, autosomaalinen resessiivinen |
| SFTPC | pinta-aktiivinen aine, keuhkoihin liittyvä proteiini C |
8p21. 3 | pinta-aktiiviset proteiinit ovat välttämättömiä keuhkojen toiminnalle ja estävät keuhkojen romahduksen alentamalla pintajännitystä |
hengitysvaikeusoireyhtymä ennenaikaisuus |
| SFTPB | pinta-aktiivinen aine, keuhkoihin liittyvä proteiini B |
2p11.2 | pinta-aktiiviset proteiinit ovat välttämättömiä keuhkojen toiminnalle ja estävät keuhkojen romahduksen alentamalla pintajännitystä |
keskosten hengitysvaikeusoireyhtymä |
Taulukko 1-monogeeniset hengityselinsairaudet (periytyvät Mendeliläisellä tavalla). Vain seitsemän yli sadasta tunnetusta monogeenisesta hengityselinsairaudesta esitetään kuvituksena. # : p tarkoittaa kromosomin lyhyttä käsivartta. q tarkoittaa kromosomin pitkää käsivartta. P: n ja q: n jälkeiset paikannumerot heijastavat kromosomien sentromeerien suhteellista etäisyyttä (numerointi tavan mukaan). CF: kystinen fibroosi; keuhkoahtaumatauti: krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; cild1: sädedyskinesia, primaarinen 1; NADPH: nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti; CGD: krooninen granulomatoottinen sairaus.
kystinen fibroosi
CF on autosomaalinen resessiivinen geneettinen häiriö (eli geenin molemmat perityt kopiot on mutatoitava, jotta tauti johtaisi; tai toisin sanoen yksi terve kopio geenistä riittää estämään CF), jonka aiheuttavat mutaatiot kystiseen fibroosiin liittyvässä transmembraani-konduktanssisäätelygeenissä (CFTR) kromosomissa 7. CFTR-proteiini on ionikanava, joka säätelee kloridi-ionien (Cl -) kuljetusta hengitysteiden epiteelisoluissa sekä haimassa, maksassa, suolistossa ja ihossa. CFTR-geenin mutaatioita on kuvattu yli 1000. Euroopassa yleisin on ΔF508-mutaatio (kolmen DNA-emäksen deleetio). Syntyvässä CFTR-proteiinissa on puuttuva aminohappo (fenyylialaniini) asemassa 508. Joka 25: s Eurooppalainen syntyperä kantaa yhtä CFTR: n mutanttialleelia, ja yksi henkilö vuosina 2000-3000 sairastuu CF: ään. Erilaiset CFTR-mutaatiot aiheuttavat erilaisia CFTR-proteiinivirheitä, jotka heikentävät kloridin ja natriumin kulkeutumista epiteelipintojen yli ja johtavat paksuihin viskoosisiin eritteisiin (esim.lima tai lima).
CFTR-modulaattorit ja potentiaattorit ovat lääkkeitä, joilla pyritään korjaamaan CF: ään johtava vika muuttamalla CFTR-proteiinin toimintaa. Koska CFTR-modulaattoreiden terapeuttiset vaikutukset perustuvat yksilöllisiin proteiinivirheisiin, CFTR-geenin molempien alleelien genotyypin tuntemus on tarpeen potilaan asianmukaisen valinnan kannalta. Esimerkiksi ivacaftor, jonka Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto hyväksyi käyttöön tammikuussa 2012, kohdistuu spesifiseen CFTR-mutaatioon G551D (jossa glysiini asemassa 551 on korvattu asparagiinihapolla), parantaa keuhkojen toimintaa ja vähentää hengitystieoireita ja keuhkojen pahenemisvaiheita CF-potilailla, joilla on vähintään yksi G551D CFTR-mutaatio.
α1-antitrypsiinin puutos
α1-antitrypsiini on pääasiassa maksassa tuotettu proteaasinestäjä, joka suojaa keuhkoja neutrofiilielastaasientsyymin proteolyyttisiltä vaurioilta. α1-antitrypsiiniä koodaa SERPINA1-geeni (tunnetaan myös nimellä PI). CF: n tavoin α1-antitrypsiinin puutos on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä häiriö, jota esiintyy Euroopassa 1: llä 2000-5000 henkilöllä. Se lisää maksasairauksien, keuhkoahtaumataudin ja keuhkolaajentuman riskiä. Niillä, joilla on kaksi kappaletta vaikeinta ”Z”-mutaatiota (pi ZZ-genotyyppi), on hyvin alhaiset seerumin α1-antitrypsiinin proteiinipitoisuudet. Tupakointi lisää huomattavasti keuhkoahtaumataudin riskiä α1-antitrypsiinipuutteisilla potilailla, mikä johtaa vakavaan, varhain alkavaan keuhkolaajentumaan, joka johtuu proteaasi-antiprotaasiepätasapainon aiheuttamasta alveolaarisen septa: n tuhoutumisesta keuhkoissa.
primaarinen värekarvojen dyskinesia
primaarinen värekarvojen dyskinesia (PCD) eli immotiili värekarvojen oireyhtymä on geneettisesti heterogeeninen autosomaalinen resessiivinen häiriö, joka johtuu värekarvojen eri osien toiminnan menetyksestä.värekarvojen, jotka reunustavat hengitysteiden limakalvon epiteelisoluja ja ovat vastuussa eritteiden ja vieraiden aineiden poistamisesta. PCD: tä sairastavat potilaat kärsivät toistuvista ylä-ja alahengitystieinfektioista, jotka johtavat usein bronkiektaasiin eli hengitysteiden epänormaaliin laajenemiseen. Noin puolella PCD: tä sairastavista on Kartagenerin oireyhtymä, jossa PCD on yhdistetty situs inversukseen (tila, jossa tärkeimpien elinten sijainti on normaalin järjestelyn peilikuva).
muita monogeenisia sairauksia ovat pinta-aktiivisten proteiinien mutaatioiden aiheuttamat sairaudet, jotka ovat ratkaisevia jännitysvoimien vähentämisessä hengityksen aikana. Pinta-aktiivisen aineen toimintahäiriö, joka johtuu pinta-aktiivisen proteiinin geenien mutaatioista, johtaa keskosten hengitysvaikeusoireyhtymään. Mutaatiot sytokromi b: ssä, entsyymissä, joka osallistuu fagosyyttisolujen mikrobien tappamiseen, altistavat henkilöt toistuville hengitystieinfektioille (KS.kohta kroonisista granulomatoositaudeista myöhemmin tässä luvussa).
Katso koko geneettinen Alttiusluku