narkolepsia

viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että narkolepsia katapleksia johtuu hypokretiinien puutteesta, keskeisistä aivokemikaaleista, jotka auttavat ylläpitämään valppautta ja estävät REM-unta esiintymästä väärinä aikoina.

Hypokretiinit ovat välittäjäaineita, kemikaaleja, jotka välittävät signaaleja hermosolusta kohdehermoon. Hypokretiineja tuottaa vain pieni hermosolurykelmä hypotalamuksessa, aivojen alueella, joka sijaitsee suurin piirtein silmien takana ja korvien välissä. Aivojen miljardeista neuroneista vain noin 100 000–200 000 tuottaa hypokretiinejä. Hypokretiinit vapautuvat näistä neuroneista valveillaolon aikana ja sitoutuvat tiettyihin kohdehermoneissa oleviin hypokretiinireseptoreihin, mikä lisää näiden neuronien aktiivisuutta.

Hypokretiinit löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1998, kun kaksi tutkimusryhmää tunnisti ne itsenäisesti aivoista. 1, 2 Yksi ryhmä antoi niille nimen hypokretin-1 ja -2, ja toinen ryhmä antoi niille nimen orexin-A ja-B. (tällä sivustolla käytetään termiä ”hypokretiinit”, koska kliinikot suosivat tätä nimeä.)

Hypokretiinit ja aivotoiminta
henkilöillä, joilla ei ole narkolepsiaa ja joiden uni on hyvin säädeltyä, hypokretiinit vapautuvat valveillaolon aikana ja lisäävät aktiivisuutta kohdehermosoluissa, jotka edistävät valveillaoloa ja estävät silmän nopean liikkeen (REM) unta. Ihmisillä, joilla on narkolepsia katapleksia, suurin osa hypokretiiniä tuottavista neuroneista kuolee pois. Hypokretiinien puute johtaa pysyvään uneliaisuuteen ja huonoon REM-unen hallintaan. Itse asiassa REM-unesta voi tulla niin huonosti säädeltyä, että normaalisti vain REM-unessa tapahtuva halvaantuminen tai unien näkeminen voi sekoittua valveillaoloon aiheuttaen katapleksiaa ja unenomaisia hallusinaatioita.

vaikka narkolepsia katapleksiasta on opittu paljon, narkolepsian aiheuttajasta ilman katapleksiaa tiedetään huomattavasti vähemmän. Todennäköisesti se johtuu vähemmän vakavia vammoja hypokretiini neuronien, jolloin vähemmän ja vähemmän vakavia oireita. (Katso Avainlöydöt alla lisää joistakin tutkimuksista, jotka ovat valottaneet hypokretiinien roolia narkolepsiassa.)

miten hypokretiinin häviäminen vaikuttaa aivoihin
sen lisäksi, että se paljastaa hypokretiinineuronien normaalin roolin aivoissa, tutkimus on antanut monia oivalluksia siitä, miten hypokretiininsignaalien häviäminen aiheuttaa uneliaisuutta ja katapleksiaa.

monet tutkijat teoretisoivat, että narkolepsiaan liittyvä uneliaisuus on seurausta ”unitilan epävakaudesta”, tilasta, jossa valveen ja unen väliset raja-arvot ylittyvät helposti, mikä johtaa sekä pirstaloituneeseen valveillaoloon päivällä että pirstaloituneeseen uneen yöllä.

normaalin valveillaolon aikana hypokretiinineuronit lähettävät signaaleja, jotka saavat aikaan pitkäkestoista kasvua monien muiden vireystilan ja valveillaolon ylläpitämisen kannalta välttämättömien neuronien toiminnassa. Näitä neuroneja ovat ne, jotka tuottavat keskeisiä välittäjäaineita, kuten noradrenaliinia, serotoniinia ja dopamiinia. Narkolepsiassa hypokretiinien häviäminen voi johtaa näiden kohdehermosolujen toiminnan vähenemiseen tai epäjohdonmukaisuuteen. Tämän vuoksi narkolepsiapotilaat voivat olla täysin valppaita toisinaan, mutta heidän on hyvin vaikea ylläpitää tätä valppautta pitkiä aikoja.

katapleksia ja unihalvaus ovat epätavallisia tiloja, joissa REM-unen aikana halvaantumista tuottavat aivopiirit aktivoituvat valveillaolon aikana. REM-unen aikana suurin osa lihaksista halvaantuu aivoriihen ja selkäytimen virtapiireistä. Noradrenaliini ja serotoniini tukkivat normaalisti nämä halvauspiirit valveillaolon aikana. Hypokretiinien häviämisen myötä näiden kahden välittäjäaineen tasot voivat olla alhaisempia, mikä mahdollistaa halvauksen jopa valveillaolon aikana. Tämä havainto on tärkein peruste hoitaa katapleksiaa masennuslääkkeillä, jotka lisäävät aivojen noradrenaliinin ja serotoniinin tasoja.

käynnissä oleva tutkimus alkaa myös paljastaa, miten katapleksian voivat laukaista positiiviset tunteet. Mantelitumake ja etuotsalohko ovat aivojen alueita, jotka säätelevät tunnereaktioita ja kytkeytyvät aivorungon halvausreitteihin. Amygdalan ja etuotsalohkon neuronit ovat aktiivisia katapleksian aikana, ja jommankumman alueen inaktivointi vähentää selvästi katapleksiaa narkolepsiaa sairastavilla hiirillä. Kun näitä laukaisureittejä aletaan ymmärtää paremmin, niitä voi olla mahdollista kohdentaa uusilla lääkkeillä.

narkolepsian kehittymisen ymmärtäminen
viime vuosien aikana tutkijat ovat edistyneet hyvin hypokretiinin hermosoluja tappavan prosessin ymmärtämisessä.

geneettisillä tekijöillä on selvästi merkitystä. Useimmat narkolepsiapotilaat ovat perineet geenin, joka koodaa ihmisen leukosyytti-antigeenia (HLA) DQB1*06:02, joka on tärkeä immuunijärjestelmän toiminnalle. Tämä geeni löytyy 12-25% koko väestöstä, ja se lisää riskiä sairastua narkolepsiaan 7 – 25-kertaiseksi.3 muut geenit voivat lisätä tai vähentää riskiä sairastua narkolepsiaan, ja kuten HLA-DQB1*06:02, useimmat näistä vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan. Normaalisti immuunijärjestelmä tappaa bakteereja ja viruksia. Löydöt viittaavat siihen, että narkolepsia on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä tappaa vahingossa hypokretiiniä tuottavat hermosolut.

tutkijat ovat nyt alkaneet tunnistaa joitakin laukaisijoita tämän autoimmuunihyökkäyksen hypokretiini neuronien. Heti narkolepsian alkamisen jälkeen ihmisillä on yleensä kohonnut streptokokin, nielun streptokokkia ja muita infektioita aiheuttavan bakteerin, vasta-ainepitoisuus.4 Lisäksi narkolepsia alkaa yleisimmin loppukeväästä ja alkukesästä, mikä viittaa siihen, että hypokretiinineuroneihin kohdistuvan autoimmuunihyökkäyksen voi laukaista streptokokki tai muu talvitulehdus.5

vakuuttavimmat todisteet siitä, että immuuniprosessi voi tappaa hypokretiinineuronit, ovat peräisin tapahtumasta, joka laukaisi narkolepsian lisääntymisen Skandinaviassa ja joissakin muissa osissa Pohjois-Eurooppaa. Talvella 2010-2011 hallitukset ja suuri yleisö olivat hyvin huolissaan ympäri maailmaa leviävästä vakavasta influenssamuodosta, H1N1: stä. Monissa maissa suurin osa väestöstä sai rokotuksen tätä influenssaa vastaan, ja suomi ja muutamat muut Pohjois-Euroopan maat päättivät käyttää erittäin voimakasta H1N1-rokotetta, joka tunnetaan nimellä Pandemrix. Yhdestä kahteen kuukautta tämän merkin rokotteen saamisen jälkeen kymmenet lapset sairastuivat narkolepsiaan, ja kaiken kaikkiaan uusien narkolepsiatapausten määrä lapsilla kasvoi 8 – 12-kertaiseksi.6, 7 Tärkeää, Kaikki nämä lapset, jotka sairastuivat narkolepsia kantoi geeni HLA-DQB1*06: 02. Vain muutama aikuinen näytti sairastuvan narkolepsiaan tämän rokotteen yhteydessä.8 (Pandemrix, joka ei ole enää käytössä missään, ei ole koskaan lisensoitu käytettäväksi Yhdysvalloissa.)

viime vuosina useissa tutkimuslaboratorioissa on havaittu, että narkolepsiaa sairastavilla aikuisilla ja lapsilla saattaa olla T-soluja, immuunijärjestelmän solutyyppejä, jotka kohdistavat selektiivisesti oreksiinipeptideihin.21-24 nämä T-solut voivat suoraan tappaa oreksiinineuronit, tai todennäköisemmin ne laukaisevat muut immuunisolut vaurioittamaan ja tappamaan oreksiinineuronit.

näin ollen näyttää siltä, että kolme tekijää ovat tärkeitä narkolepsian kehittymiselle:

• immuunijärjestelmään vaikuttavat geenit, kuten HLA-DQB1 * 06:02

• aktivoiva tekijä, joka aktivoi immuunijärjestelmää, kuten infektio strep

• haavoittuva ikä, jonka aikana immuunivaste tai jotkut aivojen ominaisuudet tekevät autoimmuunihyökkäyksen hypokretiini-neuroneihin todennäköisemmäksi

saamalla paremman käsityksen tästä prosessista, tutkijat toivovat kehittää lääkkeitä, jotka voivat pysäyttää narkolepsia juuri kun se alkaa ja estää lisävaurioita hypokretiini neuronien.

käytännön vaikutukset
mitkä ovat näiden löytöjen käytännön vaikutukset? Ensinnäkin on tärkeää tunnustaa, että narkolepsian perinnölliset piirteet ovat suhteellisen pieni huolenaihe. Jos vanhempi on narkolepsia, on vain noin 1% mahdollisuus, että hänen tai hänen lapsensa on häiriö. Jopa 25% väestöstä kantaa geeni HLA-DQB1*06:02, mutta alle 1% heistä kehittyy narkolepsia kuin lisätekijöitä tarvitaan laukaista hyökkäys hypokretiini neuronien. Toiseksi, vaikka näyttää hyvin todennäköiseltä, että Pandemrix laukaisi narkolepsian tietyillä lapsilla, tämä rokote oli epätavallisen voimakas, ja tulevat rokotteet todennäköisesti suunnitellaan eri tavalla nyt, kun tämä riski on tiedossa. Ei ole olemassa vakuuttavaa näyttöä siitä, että muut rokotteet aiheuttaisivat tai pahentaisivat narkolepsiaa, joten narkolepsiaa sairastavien ja heidän perheidensä on hyvä saada kaikki rutiinirokotukset.

Avainlöydöt
narkolepsia kuvattiin ensimmäisen kerran lääkärien toimesta 1870-luvulla, mutta vasta viimeisen 15 vuoden aikana perimmäinen syy on selvinnyt. Suurimpia oivalluksia narkolepsiasta ovat saaneet Stanfordin yliopiston tri Emmanuel Mignot ja Los Angelesin Kalifornian yliopiston tri Jerome Siegel. Vuonna 2000 jokainen ryhmä havaitsi itsenäisesti, että narkolepsia katapleksia johtuu hypokretiinien menetyksestä aivoissa. Nämä ja muut arvokkaat oivallukset ovat paljastaneet paljon siitä, miten aivot normaalisti toimivat, sekä siitä, mikä narkolepsiassa menee pieleen.

nykyiset teoriat hypokretiinien roolista narkolepsiassa perustuvat tutkimustuloksiin, joita ovat:

• eläintutkimus oli ensimmäinen, joka valotti narkolepsian ja hypokretiinien häviämisen välistä yhteyttä. Aivan kuten ihmiset narkolepsia, koirat, rotat, ja hiiret häiriintynyt hypokretiini signalointi nukahtaa usein ja usein on jaksot katapleksia.9, 10, 11, 12 lisäksi maukas ruoka voi laukaista narkolepsiaa sairastavilla koirilla ja hiirillä katapleksian, mikä viittaa siihen, että niiden katapleksian laukaisevat positiiviset tunteet.13, 14

• tämän jälkeen tutkijat tutkivat narkolepsiaa sairastavien ihmisten aivoja katapleksialla ja havaitsivat johdonmukaisesti hypokretiiniä tuottavien hermosolujen määrän vähentyneen 90-95 prosenttia.15, 16, 17 Hypokretin-1 voidaan mitata myös aivo-selkäydinnesteessä, nestettä, joka ympäröi aivoja, ja noin 90%: lla ihmisistä, joilla on narkolepsia katapleksialla, on hyvin alhainen tai havaitsematon hypokretiinin-1.18 taso, joten näyttää todennäköiseltä, että jokin prosessi tappaa hypokretiinin neuronit, mikä johtaa narkolepsiaan katapleksialla.

• toistaiseksi narkolepsian syy ilman katapleksiaa on epäselvempi. Tutkijat ovat tutkineet vain muutaman tällaista narkolepsiaa sairastavan ihmisen aivoja, ja näillä näyttää olevan vain kohtalainen hypokretiinineuronien häviäminen.19 Hypokretin-1 tasot selkäydinnesteessä ovat yleensä normaalit, vaikka noin 30%: lla näistä henkilöistä on alhainen tai huomaamaton taso.18, 20 näistä ihmisistä, joilla on alhainen hypokretiini,noin kolmannes voi kehittyä katapleksia vuosia myöhemmin, 20 viittaa siihen, että hypokretiini neuronien voi olla jonkin verran jatkuvaa vahinkoa. Narkolepsia ilman katapleksiaa voi siis johtua hypokretiini-neuronien lievemmästä vammasta, mutta koska tästä narkolepsian muodosta tiedetään niin vähän, on edelleen mahdollista, että sillä on aivan eri syy.

Katso uusien hoitojen kehittäminen uusimmat havainnot mahdollisista uusista narkolepsiahoidoista.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hypokretiinit: hypotalamuspesifisiä peptidejä, joilla on neuroekscitatorinen aktiivisuus. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Oreksiinit ja oreksiinireseptorit: hypotalamuksen neuropeptidien perhe ja G proteiinikytkentäisiä reseptoreita, jotka säätelevät ruokintakäyttäytymistä. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch n, Grumet FC, Mignot E. HLA-DQB1*0602 homotsygoottisuus lisää suhteellista riskiä sairastua narkolepsiaan, mutta ei taudin vakavuutta kahdessa etnisessä ryhmässä. US Modafinil narkolepsian Monikeskustutkimusryhmässä. Kudosantigeenit 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova s, Plazzi g, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. kohonneet streptokokin vasta-aineet potilailla, joilla on äskettäin ilmennyt narkolepsia. Sleep 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. Narkolepsia puhkeaminen on kausiluonteista ja lisääntynyt jälkeen 2009 H1N1 pandemia Kiinassa. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. lisääntynyt lapsuuden narkolepsian esiintyvyys ja kliininen kuva vuoden 2009 H1N1-pandemiarokotuskampanjan jälkeen Suomessa. PLoS ONE 2012; 7: e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkilä O, Kilpi T. AS03 adjuvantoitu AH1N1-rokote, joka liittyy lapsuusiän narkolepsian äkilliseen lisääntymiseen Suomessa. PLoS ONE 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, d ’ Ortho MP, Launois S, Lignot s, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard s, Scholz s, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Lisääntynyt narkolepsian riski lapsilla ja aikuisilla H1N1-pandemian jälkeen Ranskassa. Brain 2013; 136: 2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino s, Mignot E. unihäiriö koiran narkolepsia johtuu hypokretiini (oreksiini) – reseptori 2-geenin mutaatiosta. Cell 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. poly-glutamiini-ataksiini-3-transgeenin ilmentyminen oreksiinineuroneissa aiheuttaa Rotalla narkolepsia-katapleksian. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson ja, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. narkolepsia in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98: 437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Käyttäytymistilan epävakaus orexin knock-out-hiirillä. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Monoaminergiset mekanismit ja kokeellinen katapleksia. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Mediaalisen etuotsalohkon rooli katapleksiassa. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Alentunut hypokretiini neuronien määrä ihmisen narkolepsiassa. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem s, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino s, Mignot E. narkolepsia ja hypokretiinipeptidien yleinen puuttuminen ihmisen Narkoleptisistä aivoista. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker a, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Samanaikainen dynorfiinin, NARP: n ja oreksiinin menetys narkolepsiassa. Neurologia 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem s, Vankova J, Black J, Harsh J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. aivo-selkäydinnesteen hypokretiinimittauksen merkitys narkolepsian ja muiden hypersomnioiden diagnosoinnissa. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Paikallinen menetys hypokretiini (oreksiini) solujen narkolepsia ilman katapleksia. Sleep 2009; 32: 993-8.
20. Andlauer O, Moore H 4th, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino s, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen s, Nevsimalova s, Poli F, Plazzi G, Mignot E. Hypokretiinin (oreksiinin) puutteen ennustajat narkolepsiassa ilman katapleksiaa. Sleep 2012; 35:1247–55F.
21. Latorre D, et al. Narkolepsiapotilaiden T-solut kohdistavat hypokretiini-neuronien itseantigeenejä. Luonto. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. HLA-DQA1*:02/DQB1*06: een kohdistuvien autoreaktiivisten CD4_ T-solujen puuttuminen:02 rajoitetut hypokretiini / oreksiini-eipitoopit narkolepsiatyypissä 1, Kun ne todetaan elispotilla. J Neuroimmunolia. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Antihypokretiinireseptori 2-autovasta-aineiden puuttuminen Pandemrixin jälkeisissä narkolepsiatapauksissa. PLoS Yksi. 2017;12: e0187305.
24. Cogswell AC, et al. Narkolepsiatyypin 1 lapsilla on lisääntynyt t-soluvaste oreksiineille. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.