FASPS-Oireetedit
vaikka pitkälle edenneet uni-ja valveajat ovat suhteellisen yleisiä erityisesti iäkkäillä aikuisilla, familiaalisen pitkälle edenneen univaiheen oireyhtymälle (tunnetaan myös familiaalisena pitkälle edenneen univaiheen häiriönä) ominainen äärimmäinen vaiheen eteneminen on harvinaista. Yksilöt FASPS nukahtaa ja herätä 4-6 tuntia aikaisemmin kuin keskimääräinen väestö, yleensä nukkuu 7:30pm-4:30am. Niillä on myös 22 tunnin vapaa vuorokausirytmi, joka on huomattavasti lyhyempi kuin ihmisen keskimäärin hieman yli 24 tunnin jakso. FASPS: iin liittyvä lyhennetty jakso johtaa aktiivisuusajan lyhenemiseen, mikä aiheuttaa aikaisempaa nukahtamista ja offsetointia. Tämä tarkoittaa, että henkilöt, joilla on FASPS on viivästyttää niiden unen alkaa ja offset joka päivä, jotta entrained 24-tunnin päivä. Juhlapyhinä ja viikonloppuisin, kun keskivertoihmisen univaihe viivästyy suhteessa työpäiväunivaiheeseen, FASPIT kokevat univaiheensa edenneen entisestään.
poikkeavaa unen ajoitusta lukuun ottamatta FASPS-potilaat kokevat unen laadun ja määrän olevan normaali. Kuten yleinen ASPD, tämä oireyhtymä ei luonnostaan aiheuta kielteisiä vaikutuksia, kuitenkin, univaje voidaan määrätä sosiaalisten normien aiheuttaa yksilöiden viivästyttää unta, kunnes sosiaalisesti hyväksyttävämpi aika, aiheuttaa heille menettää nukkua, koska aikaisemmin kuin tavallista herätysaika.
toinen tekijä, joka erottaa FASP: n muista pitkälle edenneistä univaiheen häiriöistä, on sen voimakas familiaalinen taipumus ja elinikäinen ilmentyminen. Tutkimukset vaikuttaa lineages ovat havainneet, että noin 50% suoraan liittyvät perheenjäsenet kokevat oireita FASPS, joka on autosomaalinen hallitseva piirre. Diagnoosi FASPS voidaan vahvistaa kautta geneettinen sekvensointi analyysi paikallistamalla geneettisiä mutaatioita tiedetään aiheuttavan häiriö. Uni-ja valveaikataululla ja kirkasvalohoidolla voidaan yrittää lykätä univaihetta tavanomaisempaan aikatauluun, mutta FASPS-hoito on osoittautunut suurelta osin epäonnistuneeksi. Kirkas valo altistuminen illalla (klo 7: 00 ja 9:00) on osoitettu viivealueen aikana, kuten vaihevastekäyrä valolle osoittaa, viivästyttävän vuorokausirytmiä, mikä johtaa myöhempään nukahtamiseen ja kumoutumiseen potilailla, joilla on FASPS tai muita pitkälle edenneitä univaiheen häiriöitä.
löysi
vuonna 1999 Louis Ptáček teki Utahin yliopistossa tutkimuksen, jossa hän keksi termin familiaalinen advanced sleep phase disorder tunnistettuaan henkilöt, joilla oli geneettinen perusta pitkälle edenneelle univaiheelle. Ensimmäinen tutkimuksen aikana arvioitu potilas kertoi ”invalidisoivansa alkuillan uneliaisuutta” ja ”heräävänsä aikaisin aamulla”; samanlaisia oireita raportoitiin myös hänen perheenjäsenillään. Alkuperäisen potilaan suostuvaiset omaiset arvioitiin sekä kahden muun perheen omaiset. Tutkittavien perheiden kliinisten historioiden, unilokien ja aktigrafiakuvioiden avulla määriteltiin perinnöllinen vuorokausirytmin muunnos, joka liittyy lyhyeen endogeeniseen (eli sisäisesti johdettuun) jaksoon. Koehenkilöt osoittivat uni-valverytmin vaiheennopeutta, joka erosi paitsi verrokkihenkilöistä, myös yleisesti tavanomaisina pidetyistä Uni-valverytmeistä. Tutkittavia arvioitiin myös Horne-Östbergin kyselyllä, strukturoidulla itsearviointikyselyllä, jota käytettiin ihmisen vuorokausirytmin morningness-parillisuus-selvittämiseen. Sairastuneiden henkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisten Horne-Östbergin pistemäärä oli korkeampi kuin ”naimisiin menevien” puolisoiden ja toisiinsa liittymättömien verrokkihenkilöiden. Vaikka suuri osa aamu-ja iltamyönteisyydestä on periytyvää, faspeja aiheuttavalla alleelilla on oletettu olevan kvantitatiivisesti suurempi vaikutus kellofunktioon kuin yleisemmillä geneettisillä muunnoksilla, jotka vaikuttavat näihin preferensseihin. Lisäksi koehenkilöiden vuorokausirytmi määritettiin plasman melatoniinin ja kehon sisälämpötilan mittausten avulla; nämä rytmit etenivät vaiheittain 3-4 tuntia FASPS-koehenkilöihin verrattuna. Ptáček-ryhmä rakensi myös kolmen FASPS-sukukunnan sukutaulun, joka osoitti, että univaiheen eteneminen välittyi selvästi autosomaalisesti.
vuonna 2001 Phyllis C. Zeen tutkimusryhmä luonnehti FENOTYYPILLISESTI ASPS-tautia sairastavaa lisäperhettä. Tutkimuksessa analysoitiin Uni- / valvetottumuksia, vuorokausivalmiuksia (Horne-Östbergin kyselylomakkeen avulla) ja laadittiin sukutaulu sairastuneelle perheelle. Vakiintuneiden ASPS-kriteerien mukaisesti tutkittavan uniarkkitehtuurin arviointi osoitti, että pitkälle edennyt univaihe johtui vuorokausirytmin ajoituksen muutoksesta eikä eksogeenisesta (eli ulkoisesti johdetusta) unen homeostaasin, unen säätelymekanismin, häiriintymisestä. Lisäksi tunnistettu perhe oli sellainen, jossa ASPS-tartunnan saanut jäsen oli läsnä jokaisessa sukupolvessa; PTÁČEK-ryhmän aikaisemman työn mukaisesti Tämä kuvio viittaa siihen, että fenotyyppi jakautuu yhdeksi geeniksi, jolla on autosomaalinen dominoiva periytymistapa.
vuonna 2001 Ptáčekin ja Ying-Hui fun tutkimusryhmät julkaisivat pitkälle edennyttä univaihetta kokeneiden koehenkilöiden geneettisen analyysin, jossa viitattiin PER2: n CK1: tä sitovan alueen mutaatioon FASPS-behavioraalisen fenotyypin tuottamisessa. FASPS on ensimmäinen häiriö, joka yhdistää tunnetut ydinkellogeenit suoraan ihmisen vuorokausirytmin unihäiriöihin. Koska PER2-mutaatio ei ole yksin vastuussa FASP: n aiheuttamisesta, nykyinen tutkimus on jatkanut tapausten arviointia uusien mutaatioiden tunnistamiseksi, jotka edistävät häiriötä.
mekanismit (Per2 ja CK1) muokkaus
kaksi vuotta sen jälkeen, kun FASPS-löydöstä oli ilmoitettu, Ptáčekin ja Fun ryhmät julkaisivat tulokset fasps-suvun geneettisestä sekvensoinnista. He kartoittivat fasps-lokuksen kromosomiin 2Q, jossa oli hyvin vähän ihmisen genomin sekvensointia. Näin he tunnistivat ja sekvensoivat kaikki kriittisen välin geenit. Yksi näistä oli Period2 (Per2), joka on nisäkkäiden vuorokausirytmin ylläpitoon riittävä geeni. Hper2-geenin sekvensointi (”h”, joka ilmaisee ihmisen kantaa, toisin kuin Drosophila-tai hiirikannat) paljasti hper2-proteiinin Kaseiinikinaasi I: n (CK1) sitovassa domeenissa seriinin ja glysiinin välisen pistemutaation, joka johti hper2: n hypofosforylaatioon in vitro. Hper2: n hypofosforylaatio häiritsee transkriptio-translaatio (negatiivinen) takaisinkytkentäsilmukka (ttfl), jota tarvitaan hper2-proteiinin vakaan tuotannon säätelyyn. Villityyppisessä yksilössä per2 mRNA litteroidaan ja muunnetaan PER2-proteiiniksi. Suuret pitoisuudet per2-proteiinia estävät edelleen per2-mRNA: n transkriptiota. CK1 säätelee PER2-pitoisuuksia sitoutumalla CK1-sitoutumiskohtaan proteiinissa, mikä mahdollistaa fosforylaation, joka merkitsee proteiinin hajoamista, mikä vähentää proteiinipitoisuutta. Kun proteiinit fosforyloituvat, PER2-tasot laskevat jälleen ja per2-mRNA-transkriptio voi alkaa uudelleen. Tämä negatiivinen takaisinkytkentä säätelee näiden vuorokausirytmin kellokomponenttien tasoja ja ilmentymistä.
ilman hper2: n kunnollista fosforylaatiota, jos CK1: n sitoutumiskohdassa tapahtuu mutaatio, transkriboituu vähemmän per2 mRNA: ta ja aika lyhenee alle 24 tuntiin. Yksilöt, joilla on lyhennetty aika tämän fosforylaation häiriöitä entrain 24h valo-tumma sykli, joka voi johtaa vaiheen etukäteen, aiheuttaa aiemmin nukkua ja herätä kuvioita. 22 tunnin jakso ei kuitenkaan edellytä vaihesiirtoa, mutta muutos voidaan ennustaa riippuen siitä, milloin kohde altistuu ärsykkeelle, visualisoidaan Vaihevastekäyrällä (PRC). Tämä on yhdenmukaista ck1ɛ: n (ainutlaatuinen CK1-suvun jäsen) roolia nisäkkäiden TTFL: ssä koskevien tutkimusten kanssa, ja lisää tutkimuksia on tehty per2-transkription tietyillä alueilla. Vuonna 2005 Fun ja Ptáčekin laboratoriot raportoivat löytäneensä ckiδ-mutaation (ck1ɛ: n funktionaalisesti redundantti muoto per2: n fosforylaatioprosessissa), joka aiheuttaa myös FASPS: n. A-to-g missense-mutaatio johti treoniini – alaniinimuutokseen proteiinissa. Tämä mutaatio esti per2: n kunnollisen fosforylaation. Näyttöä sekä per2: n sitoutumisalueen mutaatiosta että CKIΔ: n mutaatiosta FASPS: n aiheuttajina vahvistavat fasps-fenotyypin puuttuminen luonnonvaraisilla yksilöillä ja havaittu muutos näiden mutanttiyksilöiden vuorokausirytmi-fenotyypissä in vitro ja mainittujen mutaatioiden puuttuminen kaikilta testatuilta kontrollihenkilöiltä. Ihmisen mutaatiota kantamaan suunnitelluilla hedelmäkärpäsillä ja hiirillä ilmeni myös poikkeavia vuorokausirytmejä, vaikka mutanttikärpäsillä vuorokausirytmi oli pitkä ja mutanttihiirillä lyhyempi. Kärpästen ja nisäkkäiden geneettisiä eroja, jotka selittävät tämän eron vuorokausifenotyypeissä, ei tunneta. Viimeksi Ptáček ja Fu raportoivat lisätutkimuksista ihmisen Per2 S662G-mutaatiosta ja ihmisen mutaatiota kantavien hiirten sukupolvesta. Näillä hiirillä vuorokausirytmi oli lähes 2 tuntia lyhyempi kuin villieläimillä jatkuvassa pimeydessä. Per2 s662g – mutaation geneettiset annostustutkimukset osoittivat, että riippuen per2: n sitoutumiskohdasta, jonka kanssa CK1δ on vuorovaikutuksessa, CK1δ voi johtaa per2-geenin hypo-tai hyperfosforylaatioon.