kurkumiinia, kaupallisesti saatavilla olevaa ravintolisää, on tutkittu käytettäväksi kemopreventiivisenä aineena ja syöpälääkkeenä eturauhassyövässä (1). Kurkumiinin ja sen analogien Anti-tuumoriaktiivisuus on hyvin dokumentoitu prekliinisistä tutkimuksista, joissa käytetään eturauhassyöpämalleja, mukaan lukien sen vaikutukset androgeenireseptorin (AR) signalointiin ja lukuisiin loppupään kohteisiin (esim.VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Kurkumiinin osoitettiin säätelevän AR-ilmentymistä, rajoittavan AR-sitoutumista theprostate-spesifisen antigeenin (PSA) geenin androgeenivasteelementtiin ja vähentävän PSA: n ilmentymistä LNCaP-soluissa (2). Kurkumiinin pyridiinialogeilla on osoitettu olevan CWR-22rv1 AR: n aktiivisuutta ja solujen kasvua estävä vaikutus (5). Curcumin oli myös tehokas viivyttää kasvaimen kasvua ja tukahduttaa AR ilmaisun lncap xenograft malli (3,8). Faasin I kliininen tutkimus osoitti myös, että 8000 mg: n doseannos voitaisiin antaa turvallisesti ihmisille mahdollisimman vähäisellä toksisuudella (9). Kun otetaan huomioon vähäinen toksisuus ja prekliininen vaikutus, kurkumiinin lisääminen hoidon standardihoitoon (esim.dosetakseli) tulisi houkuttelevaksi terapeuttiseksi vaihtoehdoksi potilaille, joilla on metastasoitunut kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC), jos kliininen teho voitaisiin osoittaa.
mahammedi et al. onkologiassa annettu dosetakseli (75 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona 21 päivän välein 6 sykliä) yhdessä kurkumiinin (6000 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) kanssa 30 potilaalle, joilla oli mCRPC ilman aikaisempaa kemoterapiahoitoa (10). Objektiivinen PSA-vaste (seerumin PSA-arvon pieneneminen vähintään 50%) saavutettiin 59%: lla potilaista (n=17), kun taas osittainen vaste saavutettiin 40%: lla mitattavissa tai arvioitavissa olevista potilaista (6 potilaalla 15: stä). Tutkimuksessa ei kuitenkaan tehty farmakokineettistä analyysiä, jossa olisi selvitetty kurkumiinin pitoisuuksiin liittyvää altistus-vastesuhdetta. Tutkimuksessa havaitut vaikeat toksisuudet olivat dosetakselihoidon osatekijöitä, ja 89% potilaista noudatti päivittäistä kurkumiinin annostelua. Tutkimuksessa mitattiin myös kahta neuroendokriiniseen erilaistumiseen (NED) liittyvää biologista merkkiainetta, kromograniini A: ta (CGA) ja neurospesifistä enolaasia (NSE). Löydöksissä havaittiin korrelaatio lähtötason CgA: n ja lähtötason PSA: n välillä sekä joitakin perusteita NSE: n myöhemmälle käytölle hoidon vasteen biomarkkerina. Tutkimuksen kokonaiselossaoloajan mediaani oli 18 kuukautta, ja poikkeavien NSE-arvojen ja korkeampien OS-arvojen yhteys oli tilastollisesti merkitsevä (10). Potilaan otoskoko on liian pieni tämän tutkimuksen suhteellisen hyödyn määrittämiseksi.
kurkumiinin mediaani yhdistettynä dosetakseliin ei eronnut merkitsevästi maamerkkinä pidetystä vaiheen III TAX-327 tutkimuksesta, jossa arvioitiin dosetakseli monoterapiaa 3 viikon välein (OS: 18, 9 kuukautta) (11). Vaikka Mahammedi etal. verrattuna VASTEPROSENTTIIN SWOG-9916-tutkimuksessa, jossa dosetakselia tutkittiin yhdessä estramustiinin kanssa (PSAresponse rate: 50%), mediaani OS ei eronnut merkitsevästi tässäkään tutkimuksessa (OS: 17, 5 kk) (12). Käyttöjärjestelmän paranemisen puute kyseenalaistaa kurkumiinin ja dosetakselin yhteisvaikutuksen kliinisen tehon. Tutkijat aloittivat kuitenkin monikeskustutkimuksen, satunnaistetun vaiheen II seurantatutkimuksen, joka on parhaillaan käynnissä vertaamalla dosetakselia ja kurkumiinia yhdistelmähoitona dosetakseliin mCRPC: n ensilinjan hoitona (Clinicaltrials.gov tunniste: NCT02095717). On myös epävarmaa, johtuvatko farmakokineettiset arvioinnit (kuten mahammedi ym. ovat ehdottaneet).) korreloimaan kliinisen hoitotuloksen kanssa.
korreloivan farmakokineettisen analyysin puuttuminen rajoittaa merkittävästi Mahammedi etalin esittämää tutkimusta. Kurkumiini imeytyy huonosti ja käy läpi laajan vaiheen II metabolian (esim.glukuronidaation ja sulfaation) (13). Suurista annoksista huolimatta vapaiden kurkumiiniplasmakonsentraatioiden mittaukset vastaavat vertailun perusteella hyvin pieniä altistuksia (AUC0-24, 13, 74±5, 63 nmole·h/mL)(9). Vaikka suurin osa kurkumiinista glukuronidoituu tai sulfatoituu plasmassa, näiden metaboliittien pitoisuudet ovat silti yhdenmukaisia huonon hyötyosuuden (14) kanssa. Konjugoitujen metaboliittien analyysi osoitti potilaiden välillä merkittävää vaihtelua huippupitoisuuksissa plasmassa (Cmax) ja vakaan tilan pitoisuuksissa 2-6 tuntia annoksen jälkeen (0-125 ng/mL ja 22-41 ng/mL) (14). Faasin II metaboliittien muodostuminen ja vähäinen biologinen hyötyosuus haittaavat farmakokineettisten tietojen toistettavuutta potilailla ja vähentävät merkitsevän hoitovasteen todennäköisyyttä. Lisäksi uudemmat Prekliiniset arviot osoittavat, että kurkumiini estää voimakkaasti OATP1B1: tä, OATP1B3: A ja CYP3A4: ää ihmisen maksan mikrosomeissa, mikä viittaa dosetakselin hepatosyyttivälitteisen soluunoton ja metabolian vähenemiseen (15). Kurkumiini-ja dosetakselipitoisuuksien mittaaminen plasmassa on tarpeen kliinisesti merkittävän lääkealtistuksen ja sitä seuraavan kliinisen vasteen paranemisen validoimiseksi. Kurkuminhoidon korrelaatio kliiniseen hyötyyn on epäselvä, kun mahammed ym. ovat jättäneet farmakokineettisen analyysin tekemättä.
paljon tutkimusta on keskittynyt curcuminin farmakokineettisen profiilin optimointiin. Yksi lähestymistapa on sisältänyt käyttö ofpiperine estää maksan ja suoliston glukuronidaatiota, jonka osoitettiin lisää hyötyosuutta vapaan kurkumiinin 2000% epäinhimans (16). Kurkumiinin farmakokinetiikkaa on pyritty parantamaan merkittävästi kehittämällä nanoformulaatioita, joissa käytetään liposomeja, syklodekstriinejä, polymeerejä ja muita ainutlaatuisia jakelujärjestelmiä (17). Curcumin-pohjainen nanopartikkeli muotoiluja voisi kiertää kysymyksiä huono suun imeytyminen (todennäköisesti viaintravenous hallinto), paremmin valvoa altistumista plasmassa, ja mahdollisesti parantaa laskeuman kasvainkudokseen. Yksi esimerkki sisältää anti-PSMA-konjugoidun kurkumiinin ladatun poly (laktidikoglykolidi) (PLGA)-nanohiukkasen, joka on osoittanut kohde-valikoivuutta psma: ta ilmentäville eturauhassyöpäsoluille sekä in vitro että In vivo (18). Toinen muotoilu, joka kapseloi dosetakselin ja kurkumiinin lipidi-polymeeri Hybridi nanopartikkelit osoitettiin estävän kasvaimen kasvua hiirillä, joissa PC-3 eturauhassyöpä ksenograftit, mikä viittaa synergia hoitoyhdistelmä (19).
Kurkumiinijohdannaiset saattavat myös tarjota lupaavan vaihtoehdon nanomormulaatioille. Merkittävä kurkumiinin analoginen on ASC-J9, joka wasdiscovered kautta rakenne-aktiivisuussuhde (SAR) tutkimukset (20). ASC-J9: n on osoitettu estävän kasvua hiirillä, joilla on CWR-22rv1-ksensiirrot, ja hajoavan sekä täyspitkän että splice-muunnoksen ARs (6,21). Äskettäin ASC–J9: n on osoitettu hajottavan ARs: ää f876l-mutaation inC4-2-ja DU-145-soluilla ja estävän eturauhassyövän kantasoluhyökkäyksen (S/P) muuttamalla EZH2/STAT3-signalingiinihiiriä CWR-22rv1 CD133+ S/P-ksensiirteillä (22,23). ASC-J9: n Prekliiniset tiedot viittaavat kasvaimen vastaiseen aktiivisuuteen mCRPC-potilailla(24) yleisesti raportoituihin hoitoreitteihin nähden. Lisäksi ASC-J9: n sisällyttäminen PLGA-nanohiukkasiin indusoi estrogeenista riippuvaisten rintasyöpäsolujen (MCF-7-solut) apoptosiksen pienemmillä annoksilla kuin puhdas yhdiste (25).Vaikka näiden uusien kurkumiiniformulaatioiden ja-johdannaisten Prekliiniset tutkimukset ovat lupaavia, niiden kliininen hyöty ei ole vielä selvillä.
mahammedin ym. dosetakselin ja kurkuminhoidon yhdistelmähoidon kehittämiselle mCRPC-potilailla ei ollut vahvoja perusteita. Vaikka ei osoittanutkaan merkittävää parannusta käyttöjärjestelmässä, tutkimuksessa korostettiin epähuomiossa altistus-vastetietojen tärkeyttä kliinisissä tutkimuksissa ja kurkumiinin merkittäviä puutteita terapeuttisena aineena. Kurkumiinin onnistuminen syöpälääkkeenä riippuu parannetun formulaation ja / tai analogisen kehittymisestä suotuisan farmakokineettisen profiilin ja tehokkuuden parantamiseksi, minkä jälkeen tehdään biomarkkeripohjaisia tutkimuksia sen vaikutusmekanismin validoimiseksi ja niiden potilaiden joukon tunnistamiseksi, jotka todennäköisimmin reagoivat hoito-ohjelmaan. Tulevaisuuden kliininen hyödyllisyys curcumin todennäköisesti bedermined jälkeen jatkuvat ponnistelut optimoida yhdisteen toimitus ja rakenne aktiivisuussuhde.