PMC

Immunomodulaation mekanismit Solunsalpaajahoidolla—Vakioannoksilla

normaali syöpähoito voi edistää kasvaimen immuniteettia kahdella päämenetelmällä: a) immunogeenisen solukuoleman aiheuttaminen osana aiottua terapeuttista vaikutusta; ja b) haittastrategiat, joita kasvaimet käyttävät immuunivasteen kiertämiseen. Suuri joukko tietoja osoittaa, että jotkut solunsalpaajalääkkeet standardiannoksellaan ja annosteluohjelmallaan välittävät ainakin osittain syöpää aiheuttavaa vaikutustaan aiheuttamalla immunogeenisen solukuoleman (Kuva 1) (9). Tämä prosessi liittyy samanaikaisesti vapauttaa tuumoriantigeenit ja päästöjen vaaraan liittyvien molekyylikuvioiden (kostea) kasvaimen mikroympäristön solukuoleman aikana. Antrasykliinit aktivoivat mallintunnistusreseptorin (PRR) Tollin kaltaisen reseptorin-3: n (TLR3) ilmentymistä, tyypin I IFNs: n nopeaa eritystä ja kemokiini CXCL10: n vapautumista; tyypin I IFN-geenimerkintä ennusti vastetta antrasykliinihoidolle rintasyöpäpotilailla (10). Fylogeneettisesti konservoitu kemokiini signalointi cxcl8 lisää kalretikuliinin altistumista kasvainsolujen pinnalla, joka on kriittinen DCS: n (11) kuolevien kasvainsolujen tunnustamiselle ja nielaisemiselle. High mobility box binding protein-1 (HMGB-1) tai ATP vapautuu kasvaimen mikroympäristöön sitoutuvat niiden PRRS, TLR4 ja purinerginen reseptori P2RX7. Tämä aktivoi nlrp3-tulehduksen, jolloin IL1ß-erittyminen ja IFNy: tä erittävien CD8+ T-solujen (8,12) aktivoituminen tapahtuu. Näiden reittien mahdollista kliinistä merkitystä korostaa se, että TLR4: n ja p2rx7: n toimintapolymorfismit liittyvät suurempaan rintasyövän uusiutumisriskiin antrasykliinipohjaisen adjuvanttipohjaisen kemoterapian jälkeen (13-14) ja tlr4: n toimintapolymorfismit, joiden etenemisvapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselinaika (OS) ovat lyhyempiä potilailla, joilla on pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä (15) ja pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (16). Toiminnan menetys polymorfismit tlr4 tai P2RX7 eivät vaikuta kliiniseen tulokseen potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (17), mikä viittaa siihen, että tuumoribiologia, kemoterapeuttinen agentti, tai molemmat voivat vaikuttaa onko kasvainsolukuolema on immunogeeninen, ja joka solukuolemareitti aktivoituu. Muita immunogeenisen kemoterapian aiheuttamia solukuolemia ovat autofagia (18) ja nekroptoosi (19).

vaihtoehtoisesti kemoterapia voi moduloida erillisiä ominaisuuksia kasvaimen immunobiologia (kuva 2) on lääke-, annos-, ja aikataulu-riippuvainen tavalla (tarkistetaan 2). Immunoterapioiden optimaalinen yhdistäminen tavanomaisiin syöpähoitoihin antagonististen interaktioiden minimoimiseksi ja mahdollisten synergioiden hyödyntämiseksi on siksi erittäin tärkeää. Yksi ilmeinen strategia on antaa immunoterapia asetettaessa minimaalinen jäljellä sairaus, kun kasvain massa on optimaalisesti vähentää leikkauksen ja systeemistä kemoterapiaa. Tämä sekvensointi strategia minimoi negatiivinen vaikutus kasvain irtotavarana teho antitumor immuunivaste. Se mahdollistaa myös kemoterapian moduloida immuunifenotyyppi jäljellä kasvainsolujen. Sen lisäksi, että antrasykliinit indusoivat immunogeenisia solukuolemia ja I-tyypin IFN-eritystä, ne edistävät ccl2/CCR2-riippuvaista funktionaalista antigeenia esittelevien solujen rekrytointia kasvainkohtaan, mutta eivät kasvainta tyhjentäviin imusolmukkeisiin (20). Erilliset kemoterapiaa lääkkeet voivat moduloida luontainen immunogeenisuus kasvainsolujen kautta erilaisia mekanismi (tarkasteltu 2). Kemoterapia voi parantaa kasvaimen antigeenin esittämistä säätelemällä itse kasvainantigeenien tai MHC-luokan I molekyylien ilmentymistä, joihin antigeenit sitoutuvat. Vaihtoehtoisesti kemoterapia voi upregulate co-stimulatory molekyylit (B7-1) tai downregulate co-inhibitory molekyylit (PD-L1/B7-H1 tai B7-H4) ilmaistuna tuumorisolujen pinnalla, parantaa voimaa efektori T-solujen aktiivisuutta. Kemoterapia voi myös tehdä kasvainsolut herkempiä t-soluvälitteisen lyysin kautta fas-, perforiini -, ja granzyme B-riippuvaisten mekanismien.

yksi esimerkki immunomodulatorisesta vakioannoksellisesta kemoterapiasta on gemsitabiini, jolla on pleiotrooppisia immuunivaikutuksia. Se indusoi kasvainsolujen apoptoosia ja tehostaa CD8+ T-solujen ristiinprimointia eläinmalleissa (21). Se myös kumoaa kasvaimen antigeenien puutteellisen ristiesityksen kasvaimiin tunkeutuvilla DCS: llä (22). Gemsitabiinin antaminen ennen rokotusta tai CD40-agonistin antaminen paransi kemoterapiahoidolla hoidettujen hiirten elinaikaa (21, 23). Toisaalta gemsitabiini + sisplatiini annettiin IFNa: ta (AdIFNa) ilmentävän adenoviruksen vektorihoidon jälkeen, ja niillä oli myös suurempi antituumorivaikutus kuin pelkällä kemoterapialla tai Adifnalla, koska ne lisäsivät antigeenispesifisten kasvaimiin infiltroituvien lymfosyyttien (TIL) määrää, aktivaatiota ja ihmiskauppaa (24). Toinen tutkimus osoitti, että vaikka antigeenispesifisten perifeeristen T-solujen pitoisuudet pienenivät, samanaikainen gemsitabiini lisäsi DC-pohjaisen rokotteen tehoa sekä lisäämällä T-solujen kauppaa että herkistämällä kasvainsoluja t-soluvälitteiselle liukenemiselle (25). Perifeerisen immuniteetin heikkeneminen vältettiin antamalla gemsitabiinia kahden rokotussyklin jälkeen. Lisäksi gemsitabiini vähensi Mdsc: tä merkittävästi prekliinisissä eläinmalleissa (24, 26, 27). Näitä periaatteita tutkittiin Telovac-tutkimuksessa, joka oli vaiheen 3 kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena oli strategisesti valjastaa standardiannoksisen gemsitabiinin vaikutus immuniteettiin ja kliinisiin vasteisiin vapaisiin sukupuolisuhteisiin kuuluvalle MHC-luokan II telomeraasirokotteelle GV1001, joka annettiin yhdessä GM-CSF: n adjuvantin kanssa (28). Tässä tutkimuksessa satunnaistettiin 1062 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt tai metastasoitunut haimasyöpä 1: 1:1 tavanomaiseen gemsitabiini / kapesitabiini-kemoterapiaan (GemCap-ryhmä 1), kaksi gemcap-sykliä, joita seurasi rokotuspäivät 1, 3 ja 5, sitten viikoittain x 3 ja viikolla 6 ja sen jälkeen kuukausittain, kunnes tauti eteni, jolloin potilaat palasivat GemCap-kemoterapiaan (vaiheittainen ryhmä 2) tai samanaikaisesti gemcap-hoitoon 6 syklin ajan gv1001+GM-CSF-yhdistelmällä, kuten ryhmässä 2 (samanaikainen ryhmä 3). Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli OS. Rinnakkaisen käsivarren käyttöjärjestelmä oli lähes identtinen kontrollin GemCap-käsivarren kanssa, ja peräkkäisen käsivarren kehityssuunta kohti huonompaa käyttöjärjestelmää. Objektiiviset hoitovasteet ja PFS olivat huomattavasti huonommat jaksottaisessa hoitoryhmässä kuin kahdessa muussa hoitoryhmässä. Tärkeää on, että tämän tutkimuksen peräkkäinen osa suunniteltiin perustuen osittain edellä esitettyihin tietoihin, joissa lyhyt kemoterapiakurssi ennen rokotusta voisi parantaa antigeenin risteytymistä, ja paluu kemoterapiaan rokotuksen jälkeen voisi lisätä rokotteen pohjustamaa immuniteettia vapauttamalla tuumoriantigeenejä ja Dampeja. Telovac-tutkimuksessa solunsalpaajahoidon ja immunoterapian välistä synergiaa on saattanut estää ainakin kolme tekijää. Ensinnäkin monet jaksottaisen hoitoryhmän potilaat eivät koskaan palanneet kemoterapiaan taudin nopean etenemisen vuoksi sen jälkeen, kun sekvenssin rokotusvaihe oli aloitettu. Tämä ongelma puoltaa tämänkaltaisen strategian testaamista potilailla, joilla on hitaampi tautitahti, jolloin rokotuksella on aikaa luoda syvä ja vankka kasvainten vastainen immuunivaste (29). Toiseksi tuumorisolun apoptoosin induktio on tarpeen antigeenin risteytyksen tehostamiseksi gemsitabiinilla (21); telovac-tutkimuksessa gemcapin suorittama apoptoosin induktion analyysi osoitti, että apoptoosi indusoitui <25%: lla potilaista. Edes potilailla, joilla oli näyttöä apoptoosin induktiosta, ei ollut näyttöä tehostuneesta perifeerisestä immuunivasteesta rokotuksen jälkeen (Middleton ja kollegat, julkaisemattomat tiedot). Solunsalpaajahoitoon rokotuksen jälkeen palanneiden potilaiden tulos ei myöskään ollut parempi kuin pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden (28). Haimasyövän stroomaominaisuudet ovat myös saattaneet rajoittaa kasvaimen mikroympäristön modulaatiota kemoterapian avulla, sillä prekliinisissä haimakasvainmalleissa rokotteen ja gemsitabiinin terapeuttista synergiaa havaittiin subkutaanisilla haimakasvaimilla, mutta ei silloin, kun samat haimasyöpäsolut istutettiin ortotopisesti (25). MDSCs: n analyysi 19 potilaalla, jotka saivat tavanomaista GemCap−hoitoa, ei myöskään osoittanut lin−DR-CD11b: n ja MDSC: n määrän vähenemistä, mutta MDSC: n määrä väheni 19: llä 21: stä potilaasta, jotka saivat Gemcapia samanaikaisesti GV1001+ GM-CSF: n kanssa (30). Yhdeksälle näistä 21 potilaasta kehittyi GV1001: lle spesifisiä T-soluja, ja MDSCs laski 8/9: llä näistä potilaista.

muut tutkimukset ovat osoittaneet, että tavallinen solunsalpaajahoito saattaa estää immunoterapiaa. Faasin 2 tutkimuksessa 60 haimasyöpää sairastavalla (31) yhdistettiin haiman GVAX tavalliseen liitännäishoitoon. Tässä kliinisessä tutkimuksessa osallistujille kehittyi mesoteliinispesifinen T-soluvaste yhden rokotuksen jälkeen ennen leikkausta, minkä jälkeen he jatkoivat 5-fluorourasiilipohjaiseen kemoterapiaan ennen kuin saivat 3 lisäboost-rokotusta. Rokotteen indusoima mesoteliinispesifinen T-soluvaste heikkeni adjuvanttihoidon aikana ja palautui boost-rokotuksilla (Lutz, Laheru ja kollegat, julkaisemattomat tiedot). Vaiheen 3 tutkimuksessa testattiin eturauhasen GVAX-rokotetta yhdistettynä vakioannokselliseen dosetakseli-kemoterapiaan ja satunnaistettiin potilaat saamaan GVAX-rokotetta 3 viikon välein dosetakselilla, mutta ei prednisonia, tai dosetakselilla prednisonia 10 mg vuorokaudessa (32-33). Tutkimus lopetettiin sen jälkeen, kun 408 potilasta satunnaistettiin, koska rokotehaarassa kuolleisuus oli epätasapainossa kontrollihaaraan verrattuna. Tutkimuksen epäonnistumiseen on saattanut vaikuttaa ainakin kaksi merkittävää tekijää. Vaikka dosetakselin on raportoitu hillitsevän MDSC: tä ja tehostavan DC: n toimintaa (34) sekä indusoivan kalretikuliinin translokaatiota (35), tätä rokotetta ei ollut koskaan testattu täysannoksella klinikalla. Kemoterapia voi siten heikentää rokotteen aiheuttamaa immuniteettia. Lisäksi prednisoni on tärkeä osa tavanomaista dosetakselihoitoa näillä potilailla, ja se jätettiin pois rokotehaarasta, koska se saattaa estää T-soluvasteita. Toisessa kokeessa kanarianrokkorokotteen aktiivisuus alvac-CEA-B7.1 testattiin yhdistelmähoitona 5-FU+leucovorin+irinotekaanin kanssa 118 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavalla potilaalla, joissa kahdelle ryhmälle annettiin 3 sykliä pelkkää rokotetta ja sen jälkeen rokotus yhdistettynä solunsalpaajahoitoon, ja 4 sykliä solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen rokotus potilaille, joiden tauti ei edennyt solunsalpaajahoidon aikana, annettiin 4 sykliä solunsalpaajahoitoa. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja, eikä kemoterapia estänyt CEA-spesifisiä T-soluja. Lopuksi vaiheen 2 tutkimukseen, jossa käytettiin mucin-1: tä (MUC-1) ja il2: ta (TG4010) koodaavaa rox-viruspohjaista rokotetta, otettiin 148 potilasta, joilla oli MUC-1+ – kasvaimia ja jotka saivat 6 sykliä gemsitabiini+sisplatiini-rokotusta tai rokotusta TG4010A: lla ja samanaikaista kemoterapiaa 6 sykliä gemsitabiini+sisplatiini-rokotteella, jossa rokotusta jatkettiin taudin etenemiseen asti (37). CD16+CD56+ CD69 + luonnollisia tappajasoluja oli normaalitasolla 73, 2%: lla potilaista, ja niihin liittyi suotuisampi turvallisuusprofiili, parempi aika taudin etenemiseen (HR=0, 5) ja kokonaiselinaika (HR=0, 6) TG4010-hoitoa saaneilla potilailla. Potilailla, joilla oli runsaasti aktivoituja luonnollisia tappajasoluja ja jotka saivat TG4010: tä, tulokset olivat huonompia. Näiden tietojen perusteella suunnitteluvaiheessa on vaiheen 3 kokeilu. Useat pienet tutkimukset, joihin osallistui 10-28 potilasta, ovat osoittaneet, että samanaikainen tai vaiheittainen tavanomainen kemoterapia ei estä ja saattaa parantaa rokotteen aiheuttamaa immuniteettia (2).

Immuunitarkistuspisteen antagonistit on myös yhdistetty vakioannokselliseen solunsalpaajahoitoon joko samanaikaisesti tai peräkkäin. Vaiheen 3 tutkimuksessa testattiin CTLA-4-antagonisti ipilimumabia tai lumelääkettä yhdistettynä dakarbatsiinin vakioannokseen (850 mg / m2) 502 potilaalla, joilla oli vaiheen 4 melanooma (38). Tämä tutkimus osoitti, että ipilimumabi yhdistettynä dakarbatsiiniin paransi elossaoloa verrattuna pelkkään dakarbatsiiniin. Kahdessa tutkimuksessa tutkittiin ipilimumbin samanaikaista ja vaiheittaista solunsalpaajahoitoa 204 potilaalla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (39) ja 130 potilaalla, joilla oli laajavaiheinen pienisoluinen keuhkosyöpä (40). Näissä tutkimuksissa käytettiin tavanomaista paklitakselia (175 mg/m2) ja karboplatiinia (AUC 6). Potilaat saivat 4 solunsalpaajahoitoa + ipilimumabihoitoa, sen jälkeen 2 solunsalpaajahoitoa tai 2 solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen 4 solunsalpaajahoitoa + ipilimumabia. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän osalta havaittiin immuuniperäisen ja normaalin PFS: n paranemista, jos potilaat saivat ensin vaiheittaista kemoterapiahoitoa ja sen jälkeen solunsalpaajahoitoa + ipilimumabia, kun taas pienisoluisen keuhkosyövän osalta havaittiin immuuniperäisen, mutta ei tavanomaisen PFS: n paranemista tällä samalla vaiheittaisella hoidolla. Pienessä tutkimuksessa testattiin rekombinantti liukoinen lag – 3 immunoglobuliini (IG) – fuusioproteiini IMP321: tä paklitakselihoidon yhtenä komponenttina 30: llä metastasoitunutta rintasyöpää sairastavalla potilaalla (41). IMP321 sitoutuu suurella aviditeetilla MHC-luokkaan II, mikä johtaa APCs: n aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan muisti-T-solujen aktivoitumiseen. Kuuden kuukauden etenemisvapaa elinaika oli 90%, ja biomarkkerianalyysit paljastivat aktivoitujen APCs-solujen jatkuvan kasvun ja luonnollisen tappaja-ja CD8+ – efektorimuistin T-solujen suuremman osuuden.