Serotoniinin Kuljettajageeni ja masennus

miksi joillekin kehittyy vakava masennushäiriö ja toisille ei, on monimutkainen ja huonosti ymmärretty prosessi. On keskusteltu useista masennukseen vaikuttavista tekijöistä, mm.:

geneettinen vaihtelu: henkilöillä, joilla on yksi tai kaksi kopiota tietystä riskialttiista alleelista yhdellä tai useammalla ”masennusgeenillä”, on suurempi riski sairastua masennukseen.

ympäristövaikutukset: Kielteiset elämäntapahtumat, kuten trauma, huolimattomuus tai väärinkäyttö, lisäävät riskiä sairastua masennukseen.

Geenikohtaiset ympäristövaikutukset: negatiiviset elämäntapahtumat johtavat masennukseen vain henkilöillä, joilla on tietty geneettinen rakenne, joka tekee heistä riskialttiita sairastua masennukseen.

yleisimmin masennukseen liittyvä geeni on serotoniinin kuljettajageeni SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotoniini on neurotransmitteri, joka vaikuttaa useisiin fysiologisiin prosesseihin ja kognitiivisiin aivotoimintoihin, muun muassa mielialaan ja tunteisiin, minkä vuoksi se on yhdistetty mielialahäiriöihin, kuten masennukseen. Itse asiassa alhainen serotoniinitaso on yhdistetty masentuneeseen mielialaan (Jenkins et al., 2016), ja selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) ovat yleisimmin määrättyjä masennuslääkkeitä. SSRI-lääkkeet estävät serotoniinin takaisinoton soluviestinnän aikana aivoissa, jolloin serotoniinia on enemmän saatavilla ja siten teoriassa auttaa vähentämään masennusta.

näin ollen ajatus siitä, että serotoniinin siirtäjägeeni voisi vaikuttaa masennusriskiin tai vaikeusasteeseen intuitiivisesti, oli järkevä. Erityisesti monet tutkijat keskittyivät niin sanottuun 5-HTTLPR-polymorfismiin serotoniinikuljettajageenin promoottorialueella tutkiakseen tämän geenin vaikutuksia masennukseen. Geneettinen polymorfismi tarkoittaa sitä, että tietyssä genomin kohdassa eri ihmisillä saattaa olla pieniä muutoksia DNA: ssaan, mikä voi vaikuttaa siihen, kuinka hyvin geenin tuottama proteiini voisi tehdä tehtävänsä. 5-HTTLPR-polymorfismissa on lyhyt alleeli (s) ja pitkä alleeli (l). Jo 1990-luvulla tutkijat osoittivat, että ihmisillä, joilla on kaksi tai yksi lyhyt alleeli, on suurempi mahdollisuus sairastua masennukseen kuin niillä, joilla on kaksi pitkää alleelia, koska lyhyt alleeli johtaa serotoniinin Transporterin vähentyneeseen ilmentymiseen (Collier et al., 1996).

tämä alustava tutkimus herätti kiinnostusta 5-HTTLPR-polymorfiaa kohtaan, mutta kaikki empiiriset teokset eivät löytäneet selkeää yhteyttä. Vuonna 2003 yllättävä löytö näytti ratkaisevan tämän kiistan. Laajasti lainatussa tutkimuksessa Caspi ja kollegat pystyivät osoittamaan, että 5-HTTLPR-polymorfismin genotyypin vaikutukset masennukseen moderoitiin niin kutsutulla geenikohtaisella ympäristövaikutuksella (Caspi et al., 2003). Tämä tarkoittaa, että genotyypillä olisi vaikutusta vain, jos yksilöihin kohdistuisi myös erityisiä ympäristöolosuhteita. Erityisesti tutkijat havaitsivat, että yksilöt reagoivat eri tavalla erittäin stressaaviin elämäntapahtumiin 5-HTTLPR-genotyypistä riippuen. Ihmiset, joilla oli vähintään yksi lyhyt alleeli 5-HTTLPR-polymorfismissa, kehittivät masennusoireita enemmän, jos he kokivat erittäin stressaavan elämäntapahtuman kuin ihmiset, joilla oli kaksi pitkää alleelia. Ilman stressaavaa elämäntapahtumaa genotyypillä ei kuitenkaan ollut vaikutusta todennäköisyyteen sairastua masennukseen.

tämä tutkimus lisäsi edelleen kiinnostusta 5-HTTLPR-polymorfismia ja sen yhteyttä masennukseen, mikä johti useampiin tutkimuksiin aiheesta. Ongelmana monissa näistä tutkimuksista oli kuitenkin se, että niiden otoskoot olivat verrattain pienet geneettisiin tutkimuksiin, mikä saattoi johtaa virheellisiin tuloksiin ja liioiteltuihin vaikutuksiin.

lähes vuosikymmen sitten, Risch ja työtovereiden (Risch et al., 2009) teki niin sanotun meta-analyysin, empiiristen tutkimusten tilastollisen integroinnin. He analysoivat 14 tutkimusta 5-HTTLPR polymorfismi ja sen suhde masennukseen ja onko tämä suhde vaikutti stressaavia elämäntapahtumia oli ehdottanut Caspi et al. (2003). Niiden tulos oli selvä: vaikka stressaavampi elämäntapahtuma johti suurempaan masennusriskiin, 5-HTTLPR-genotyypillä ei ollut vaikutusta masennukseen eikä genotyypin ja stressaavien elämäntapahtumien välillä ollut geenikohtaista vuorovaikutusvaikutusta.

tästä löydöksestä huolimatta satoja tutkimuksia 5-HTTLPR-polymorfismista ja masennuksesta on julkaistu vuodesta 2009 lähtien (tieteellinen hakukone PubMed listaa yli 800 osumaa hakusanalle ”5-HTTLPR-masennus” toukokuun 2019 alusta). Uusi tutkimus, jonka Richard Border and collectives julkaisi äskettäin American Journal of Psychiatry-lehdessä (Border et al., 2019) tarkoituksena oli ratkaista kiista siitä, vaikuttaako 5-HTTLPR-genotyyppi masennukseen ja onko tämän genotyypin ja stressaavien elämäntapahtumien välillä geenikohtaista vuorovaikutusta. Välttääkseen aiempien tutkimusten tilastolliset ongelmat he hankkivat tietoa useista tutkijoiden käytettävissä olevista suurista geneettisistä aineistoista, jolloin otoskoko oli useita satoja tuhansia yksilöitä. Myös analyysin tulokset olivat selvät: 5-HTTLPR-polymorfismin ja masennuksen välisestä yhteydestä ei ollut tilastollista näyttöä, eikä myöskään ollut näyttöä siitä, että traumaattiset elämäntapahtumat tai haitalliset sosioekonomiset olosuhteet saattaisivat osoittaa geenikohtaista vuorovaikutusta tämän genotyypin kanssa.

tämä ei tietenkään tarkoita, että serotoniinin ja masennuksen välillä ei ole yhteyttä (on selvästi, kuten SSRI-lääkkeiden hoitomenestys osoittaa), mutta se antaa lisätukea psykiatrian genetiikan kehittyvälle oivallukselle: Mielisairaus on erittäin monimutkainen prosessi, johon todennäköisesti vaikuttavat monet geneettiset ja ei-geneettiset vaikutukset. Sinänsä on epätodennäköistä, että yksittäisillä geneettisillä muunnoksilla, kuten 5-HTTLPR-polymorfismilla, olisi valtava vaikutus siihen, kehittyykö yksilö masennukseen tai muuhun psyykkiseen sairauteen. Tulevissa psykiatrian geenitutkimuksissa tämä monimutkaisuus on otettava huomioon analysoimalla koko genomin ja epigenomin geneettistä vaihtelua ja liittämällä se mielisairauteen (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Image Credit: Manuela Durson/