vasopressiini ja sen rooli kriittisessä hoidossa

vasopressiini tai antidiureettinen hormoni on voimakas endogeeninen hormoni, joka vastaa plasman osmolaliteetin ja tilavuuden säätelystä. Se toimii aivojen välittäjäaineena säätelemään vuorokausirytmiä, lämmönsäätelyä ja adrenokortikotrofisen hormonin vapautumista (ACTH). Vasopressiinin terapeuttinen käyttö on tullut yhä tärkeämmäksi kriittisessä hoitoympäristössä kallon diabeteksen insipiduksen, verenvuotopoikkeavuuksien, ruokatorven variceal-verenvuodon, asystolisen sydänpysähdyksen ja septisen sokin hoidossa.

fysiologia

vasopressiini on ei-apeptidi, joka syntetisoidaan prohormoniksi posteriorisen hypotalamuksen paraventrikulaaristen ja supraoptisten tumien magnosellulaarisissa neuronisoluissa. Se sitoutuu kantajaproteiiniin, neurohypofysiiniin, ja kulkeutuu supraoptista hypofyseaalista väylää pitkin aivolisäkkeen takaosassa sijaitseviin magnosellulaaristen neuronien aksonaalisiin terminaaleihin. Synteesi, kuljetus ja varastointi kestää 1−2 tuntia. normaalit plasmapitoisuudet ovat <4 pg ml-1. Sen puoliintumisaika on 10-35 minuuttia, ja sitä metaboloivat vasopressinaasit, joita on maksassa ja munuaisissa. Vasopressiini vaikuttaa V1 -, V2 -, V3-ja oksitosiinityyppisiin reseptoreihin (OTR).

v1-reseptoreita löytyy systeemisten, splanchnisten, munuaisten ja sepelvaltimoiden kiertoliikkeiden verisuonten sileästä lihasta. Niitä on myös myometriumissa ja verihiutaleissa. Nämä g-proteiinikytkentäiset reseptorit aktivoivat fosfolipaasi C: tä gq G-proteiinin kautta, mikä johtaa lopulta solunsisäisen kalsiumin lisääntymiseen. Tärkein vaikutus on aiheuttaa vasokonstriktiota, jonka suuruus riippuu verisuonipedistä. Keuhkoverenkierrossa vasodilataatio syntyy typpioksidin vapautumisen kautta.

v2-reseptorit sijaitsevat pääasiassa munuaisten distaalisissa tubuluksissa ja keräävissä tiehyissä. Nämä g-proteiinikytkentäiset reseptorit stimuloivat GS G-proteiinia aktivoimaan adenylaattisyklaasia, mikä lisää CAMP: tä aiheuttaen akvaporiinikanavien mobilisaation. Nämä kanavat työntyvät distaalisten tubulusten ja keräävien kanavasolujen apikaaliseen kalvoon. V2-reseptorit ovat välttämättömiä plasman tilavuuden ja osmolaliteetin säätelyssä. Niiden esiintyminen endoteelisoluissa saa aikaan Von Willebrand-tekijän (VWF) ja hyytymistekijä VIII:n (hyytymistekijä VIII:c) vapautumisen. VWF suojaa hyytymistekijä VIII: aa plasman hajoamiselta ja on tärkeä verihiutaleiden sitoutumisessa vuotokohtaan.

V3-reseptoreita löytyy lähinnä aivolisäkkeestä. Ne ovat gq-kytkettyjä g-proteiinireseptoreita, jotka aktivoituessaan lisäävät solunsisäistä kalsiumia. Niiden ajatellaan olevan mukana ACTH: n vapautumisessa ja ne voivat toimia välittäjäaineena tai välittäjänä, joka osallistuu muistin konsolidointiin tai palautumiseen ja ruumiinlämmön säätelyyn.1, 2

Vasopressiinilla on yhtä suuri affiniteetti OTR: ään kuin oksitosiinilla. Näiden reseptorien aktivoituminen lisää solunsisäistä kalsiumia fosfolipaasi C: n ja fosfoinositidireitin kautta. Niitä esiintyy pääasiassa myometriumissa ja verisuonten sileässä lihaksessa. Lisäksi ne sijaitsevat verisuonten endoteelisoluissa, joissa ne lisäävät konstitutiivista endoteelista typpioksidisyntaasiaktiivisuutta, mikä lisää typpioksidia, joka on voimakas vasodilataattori. On oletettu, että OTR: n sijoittaminen verisuonten endoteeliin ja niiden myöhempi aktivaatio voivat selittää vasopressiinin selektiivisen vasteen eri verisuonistoissa. V1-ja V2-reseptoreilla, jotka sijaitsevat verisuonten endoteelissa, voi myös olla merkitystä lisäämällä tuotantoa.3

vapautumisen kontrolli

taulukossa 1 esitetään vasopressiinin vapautumiseen vaikuttavat tekijät. Useimmat tekijät (fysikaaliset tai kemialliset) aiheuttavat vasopressiinin vapautumisen suoran stimulaation. Hypoksemia ja asidoosi stimuloivat kaulavaltimon kehon kemoreseptoreita aiheuttaen vasopressiinin vapautumista. Keskeisten adrenergisten reseptorien katekoliamiinistimulaatiolla on erilaisia vaikutuksia vasopressiinin vapautumiseen. Pieninä pitoisuuksina katekoliamiinit aktivoivat α1-reseptoreita, jotka indusoivat vasopressiinin vapautumista. Suuremmilla pitoisuuksilla niiden vaikutus α2-ja β-reseptoreihin estää vasopressiinin vapautumista.3

voimakkain ärsyke vasopressiinin vapautumiselle on lisääntynyt plasman osmolaliteetti. Veri–aivoesteen ulkopuolella sijaitsevien elinytimien osmoreseptorit tarkkailevat systeemistä plasman osmolaliteettia. Perifeeriset osmoreseptorit löytyvät porttilaskimoista ja antavat varhaisen varoituksen niellystä ruoasta ja nesteen osmolaliteetista. Signaalit välittyvät vaguksen kautta tumakkeeseen tractus solitarius, alueen postrema ja ventrolateraalinen medulla, ja lopuksi paraventrikulaarisiin ytimiin ja supraoptisiin ytimiin, joissa vasopressiinia valmistetaan magnosellulaarisissa neuronisoluissa. Osmolaliteetti on hienokseltaan 275-290 mOsm kg−1. 2%: n lasku elimistön kokonaisvedessä johtaa plasman vasopressiinipitoisuuden kaksinkertaistumiseen. Tämä vaikuttaa V2-reseptoreihin, mikä lisää keräävän kanavan läpäisevyyttä veteen. Vastaavasti 2%: n lisäys kehon kokonaisvedessä johtaa vasopressiinin vapautumisen maksimaaliseen tukahduttamiseen ja virtsan maksimaaliseen laimentamiseen 100 mOsm kg−1.

Plasmatilavuus ja siitä johtuva valtimopaineen muutos säätelevät vähemmän vasopressiinin vapautumista, mutta potentiaalinen vaste ylittää huomattavasti plasman osmolaliteetin muutosten aiheuttaman vasteen. Vasteen aikaansaamiseksi tarvitaan 20-30%: n lasku keskimääräisessä valtimopaineessa (MAP). Tämä johtaa pienentyneeseen valtimon baroreseptorin ulostuloon aiheuttaen eksponentiaalisen vasopressiinin vapautumisen lisääntymisen. Vastetta plasman tilavuuden pienenemiseen ja sen vaikutusta vasopressiinin vapautumiseen ei ole tarkkaan määritelty, mutta se on todennäköisesti laadullisesti ja kvantitatiivisesti samanlainen. Plasman tilavuuden pieneneminen 8-10%, joka havaitaan eteisten venytysreseptoreilla, on tarpeen, jotta vasopressiinin vapautuminen lisääntyy eksponentiaalisesti. Plasman tilavuuden pieneneminen lisää osmoreseptorien herkkyyttä ja päinvastoin. Plasman tilavuuden pienentyessä normaalin plasman osmolaliteetin ylläpitäminen käy kuitenkin yhä vaikeammaksi. Plasman tilavuuden puolustaminen menee aina plasman osmolaliteetin edelle. Valtimopaineen ja tilavuuden äkillisestä noususta tiedetään vähemmän, mutta molemmat näyttävät tukahduttavan vasopressiinin vapautumista.4

farmakologia

useimmilla nisäkkäillä 8-arginiinin vasopressiini on luontainen antidiureettinen hormoni. Alkuperäiset valmisteet uutettiin aivolisäkkeen takasoluista (Kuva. 1). Sitä valmistetaan nykyään synteettisenä peptidinä, argipressiininä. Se metaboloituu samalla tavalla kuin endogeeninen vasopressiini ja sen puoliintumisaika on 24 minuuttia.

Tri-glysyyli-lysiini-vasopressiini on terlipressiini tai glypressiini. Arginiini korvautuu lysiinillä asemassa 8 ja siinä on peptidin alussa kolme glysiinijäämää. Lysiinisubstituutio tekee siitä identtisen sian vasopressiinin kanssa. Kolme glysiinijäämää tekevät terlipressiinista aihiolääkkeen. Elimistössä endoteeliset peptidaasit pilkkovat nämä entsymaattisesti lysiinivasopressiinin tuottamiseksi. Sen eliminaation puoliintumisaika on 50 min, mutta vaikutuksen puoliintumisaika 6 h.

desmopressiini (1-deamino-8-O-arginiini-vasopressiini, DDAVP) on arginiinin vasopressiinin synteettinen analogi. Sillä on 10 kertaa vasopressiinin antidiureettinen vaikutus, mutta 1500 kertaa vähemmän vasokonstriktorista vaikutusta. Nämä muutokset hidastavat metaboliaa (puoliintumisaika 158 min).

terapeuttiset käyttötarkoitukset

kallon diabetes insipidus

diabeteksen insipiduksen syyt on lueteltu taulukossa 2. Kallon diabeteksessa insipiduksessa vasopressiinin puute johtuu hypotalamuksen tai aivolisäkkeen osan tai kaiken tuhoutumisesta. Tämä on toisin kuin nefrogeeninen diabetes insipidus, jossa on munuaisten resistenssi vasopressiinin toiminnalle. Kliinisesti potilas tuottaa valtavia määriä laimeaa virtsaa. Keskeinen piirre on, että virtsan osmolaliteetti on sopimattoman alhainen verrattuna plasman osmolaliteettiin. Desmopressiini (DDAVP) voi vähentää polyuriaa, nocturiaa ja polydypsiaa. Se annetaan nasaalisesti, sublingually, i. m., tai jos kriittisessä hoidossa, i.v..

epäasianmukaisen antidiureettisen hormonin oireyhtymä

epäsopivan antidiureettisen hormonin oireyhtymä on hyponatremian muoto, jossa antidiureettisen hormonin taso ei sovellu osmoottisiin tai volyymiärsykkeisiin, mikä on lähes kallon diabeteksen insipiduksen vastakohta. Syyt voidaan ryhmitellä kohdunulkoiseen eritykseen kasvaimilla, erityisesti pienisoluisella keuhkosyövällä, keskushermoston häiriöillä, kuten kasvaimilla, infektioilla ja traumoilla, ja keuhkovaurioilla, lähinnä infektioilla ja lääkkeillä, esimerkiksi karbamatsepiinilla. On olemassa tiukat diagnostiset kriteerit, jotka sisältävät normovolemian, normaalin hormonitoiminnan, sydämen ja maksan toiminnan tarpeen, kun virtsan osmolaliteetti on suurempi kuin plasman osmolaliteetti. Hoito on hyponatremian korjaamista, joka vastaa perussyyn puhkeamisnopeutta ja hävittämistä.

vuotojen poikkeavuudet

vasopressiini vaikuttaa munuaisten ulkopuolisten V2-reseptorien kautta suurenemaan pääasiassa hyytymistekijä VIII:n: c: n ja VWF: n kautta. Nämä vaikutukset ovat erittäin hyödyllisiä tietyntyyppisissä Von Willebrandin taudeissa ja lievissä hemofilia A−muodoissa, joissa tekijä VIII:c: n suhteellinen puute on olemassa. samoin potilailla, joiden trombosyyttitoiminta on heikentynyt aspiriinin tai munuaisten vajaatoiminnan kaltaisten lääkkeiden vuoksi, DDAVP: stä (0, 3 µg kg-1 laskimoon yli 15-30 minuutin ajan) voi olla hyötyä ennen pieniä kirurgisia toimenpiteitä. Sen tarkkaa mekanismia näissä tilanteissa ei täysin tunneta, mutta FX: n aktivoitumisen mahdollistava hyytymistekijä VIII: n pitoisuuden nousu ja verihiutaleiden aktivoitumisen tehostuminen ovat kaikki tärkeitä.5

ruokatorven variceal-verenvuoto

kroonisessa maksasairaudessa maksan fibroosi nostaa portaalilaskimopainetta, koska suoliliepeen veri vaatii kasvavaa painetta virratakseen arpisen maksan läpi. Lopulta sivukierto avautuu niin, että veri voi palata systeemiseen verenkiertoon shuntien kautta. Yksi näistä on sisäinen ja ulkoinen gastroesofageaalinen laskimot. Nämä suonet laajentuvat kasvavassa määrin muodostaen variksia. V1-reseptorien kautta vaikuttava vasopressiini vähentää portaalin verenkiertoa, portaalin systeemistä sivullista verenkiertoa ja variceal-painetta. Sen sivuvaikutuksia ovat lisääntynyt ääreisverenkierron vastus, vähentynyt sydämen teho ja vähentynyt sepelvaltimoiden verenkierto. Glyseryylitrinitraatin ja vasopressiinin yhteiskäytön on osoitettu vähentävän näitä haittavaikutuksia. Yleisemmin käytetään terlipressiiniä, joka on vasopressiinin aihiolääke. Cochrane-tutkimuksessa6 todettiin, että terlipressiini vähensi variceal-verenvuotokuolleisuutta suhteellisesti 34% verrattuna lumelääkkeeseen. Laskimonsisäinen annos on tyypillisesti 2 mg 4 tuntia.

Asystolinen sydänpysähdys

epinefriiniä on pidetty tärkeimpänä elvytyslääkkeenä yli 100 vuoden ajan. Viime aikoina sen käyttö on herättänyt jonkin verran epäilyksiä. Potilaat, jotka elvytettiin asianmukaisesti adrenaliinilla, osoittivat lisääntynyttä sydänlihaksen hapenkulutusta ja kammion rytmihäiriöitä, ilmanvaihdon ja perfuusion epäsuhtaa ja sydänlihaksen toimintahäiriötä elvytyksen jälkeen. Sydänpysähdyksestä selvinneillä vasopressiinipitoisuuksien on osoitettu olevan korkeampia kuin menehtyneillä. Wenzel ja colleagues7 suorittivat satunnaistetun kaksoissokkoutetun monikeskustutkimuksen 1186 potilaalla, joilla oli sairaalan ulkopuolinen sydämenpysähdys. He saivat satunnaisesti joko 40 IU vasopressiinia tai 1 mg epinefriiniä elvytyksen aikana. Asystolisessa ryhmässä vasopressiinia saaneita potilaita oli sairaalassa huomattavasti enemmän kuin epinefriiniä saaneita potilaita (29% vs 20%, P=0, 02). Vasopressiiniryhmässä 4,7% kotiutettiin sairaalasta verrattuna 1.5% epinefriiniryhmässä. Niistä 732 potilaasta, joilla spontaania verenkiertoa ei saavutettu aluksi, niillä, jotka saivat vasopressiinia sitten epinefriiniä, 25, 6% pääsi sairaalaan ja 6, 7% kotiutettiin verrattuna 16, 4%: iin ja 1, 7%: iin niistä, jotka saivat pelkästään epinefriiniä. Ryhmien välillä ei ollut eroa niillä potilailla, jotka kärsivät pulssittomasta sähköisestä toiminnasta tai kammiovärinän sydänpysähdyksistä. On ehdotettu, että vasopressiini voi toimia paremmin kuin adrenaliini hypokseemisissa, asidoottisissa olosuhteissa. Muissa tutkimuksissa vasopressiinin vaste on vaihteleva kaikissa sydänpysähdyksen muodoissa. Nämä erot voivat liittyä huonoon kardiopulmonaaliseen elvytykseen ja pitkittyneeseen edistyneeseen elintoimintojen ylläpitoon. Suuntaus viittaa parempaan lopputulokseen vasopressiiniryhmissä, jos elvytys viivästyi tai pitkittyi. Epinefriinin käyttö elvytyksessä on yleistä, mutta on vähän näyttöä siitä, että se parantaa ihmisten selviytymistä. Eurooppalaisissa elvytysohjeissa todetaan, että vasopressiinin käytöstä epinefriinin kanssa tai sen sijaan ei ole riittävästi näyttöä missään sydänpysähdyksessä ja että tarvitaan lisää näyttöä.

septinen sokki

septisen sokin hypotension syitä on useita. Epäsopiva vasodilataatio vaarantaa elinten perfuusion. Nestettä, vasokonstriktoreita ja inotrooppeja käytetään yleensä valtimopaineen ylläpitoon. Norepinefriini on yleisimmin käytetty vasokonstriktori. Valitettavasti sydämen ja verisuonten sileät lihakset voivat tulla vastustuskykyisiksi, mikä vaatii noradrenaliinin suurempia annoksia. Tämä aiheuttaa haittavaikutuksia, jotka lisäävät kudosten hapentarvetta, vähentävät munuaisten ja suoliliepeen verenkiertoa, keuhkoverenpainetauti ja rytmihäiriöt. Vasopressiinin roolia valtimopaineen ylläpitäjänä on tutkittu septisessä shokissa. Landry ja colleagues8 olivat ensimmäiset, jotka osoittivat vasopressiinin olevan sopimattoman Alhainen vasodilatatorisessa septisessä shokissa. Vasopressiinipitoisuudet olivat 19 potilaalla, joilla oli vasodilatatorinen septinen sokki.1 pg ml−1 systolisen valtimopaineen (SAP) ollessa 92 mm Hg ja sydämen tuotoksen ollessa 8 litraa min−1 (Kaikki tiedot annetaan keskiarvoina). Potilailla, joilla oli kardiogeeninen sokki, vasopressiinipitoisuus oli 22, 7 pg ml−1. Jos aloitettiin 0, 04 IU min−1 vasopressiini-infuusio, MAHLAMÄÄRÄ nousi 92 mm Hg: sta 146 mm Hg: iin ja laski sitten, kun vasopressiini lopetettiin. 0, 01 IU min−1: n infuusion osoitettiin nostavan vasopressiinitasoja normaalitasolle näillä potilailla, mikä viittaa siihen, että vasopressiinin puutoksen syynä oli vähentynyt eritys, ei lisääntynyt aineenvaihdunta.

sitä, miksi vasopressiinin osuus septisessä shokissa on vähäinen, voidaan arvailla. Vastaus on kaksivaiheinen. Aluksi vasopressiinitasot ovat koholla, mutta 6 tunnin kuluttua hypotension alkamisesta taso voi olla hypotension asteelle sopimattoman Alhainen. Mahdollisia selityksiä ovat kauppojen sammuminen ja autonomisen hermoston toimintahäiriö. Suuret noradrenaliiniannokset estävät vasopressiinin vapautumista. Typpioksidi, tulehduksellinen välittäjä, voi myös vaikuttaa aivolisäkkeen estää vapautumisen.4

lukuisat tapaustutkimukset ja pienet tutkimukset osoittavat, että vasopressiini lisää valtimopainetta septisessä shokissa. Laajimman satunnaistetun prospektiivisen kontrolloidun tutkimuksen julkaisi Dunser and collectives vuonna 2003.9 tässä tutkimuksessa 48 katekoliamiinille resistenttiä vasodilatatorista sokkia sairastavaa potilasta satunnaistettiin prospektiivisesti saamaan vasopressiini, 4 IU h−1 (0, 066 IU min−1) ja norepinefriini tai norepinefriini yksinään, jotta kartta pysyisi yli 70 mm Hg. Vasopressiiniryhmässä havaittiin merkitsevä nousu kartan, sydänindeksin, systeemisen verisuonivastusindeksin ja vasemman kammion aivohalvauksen työindeksissä sekä noradrenaliinin tarpeen ja sydämen lyöntitiheyden väheneminen. Noradrenaliiniryhmään verrattuna suoliston limakalvoverenkierto säilyi paremmin ja takyarytmioita esiintyi huomattavasti vähemmän.

sepsiksessä herkkyys vasopressiinille on lisääntynyt. Ehdotettuja teorioita ovat reseptoritiheyden lisääntyminen endogeenisten vasopressiinitasojen pienentyessä ja reseptoriekspression muuttuminen eri verisuonistoissa ja mahdolliset muutokset signaalin transduktiossa. Vasopressiinilla ja norepinefriinillä uskotaan olevan synergistinen vaikutus, kun niitä käytetään yhdessä. Vasopressiini lisää solunsisäistä kalsiumia ja ylläpitää verisuonten sävyä, kun noradrenaliinin reseptoriherkkyys vähenee. Endotoksisessa shokissa kaliumherkkien ATP-kanavien liiallinen aktivoituminen aiheuttaa kaliumkonduktanssin lisääntymistä, mikä johtaa jänniteherkkien kalsiumkanavien sulkeutumiseen ja verisuonten sävyn vähenemiseen. Vasopressiini salpaa nämä kaliumherkät ATP-kanavat palauttaen verisuonten sävyn. Muiden hormonijärjestelmien, kuten kortisolin ja endoteelin1, lisätoimilla voi myös olla merkitystä valtimopaineen ylläpidossa.

vasopressiinin käytöstä ei aiheudu haittavaikutuksia. Sydänlihasiskemiaa saattaa esiintyä, mutta tätä vaikutusta rajoitetaan välttämällä suuria annoksia. On havaittu vaihtelevaa vaikutusta splanchnic-verenkiertoon. Pienillä annoksilla saavutetaan minimaalinen vaste edellyttäen, että potilaat täyttyvät riittävästi suonensisäisesti. Sekä vasopressiinin annostusta että käytön ajoitusta sepsiksessä tutkitaan parhaillaan. Kirjallisuudessa vasopressiinipitoisuuksien laskun korvaamiseen käytetään kuitenkin yleisesti annosaluetta 0, 01−0, 04 IU min-1. Se aloitetaan yleensä, kun noradrenaliiniannoksia lisätään valtimopaineen ylläpitämiseksi. Se annostellaan parhaiten keskusyhteyden kautta, sillä ekstravasaatiot voivat aiheuttaa ihon nekroosia.

vasopressiini ja septinen sokki-tutkimus (VASST) 10 oli ensimmäinen sokkoutettu satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin pieniä vasopressiiniannoksia noradrenaliiniin 778 septistä sokkia sairastavalla potilaalla. Vasopressiinin käyttö ei vähentänyt kuolleisuutta, mutta sen osoitettiin olevan yhtä turvallista kuin noradrenaliinin. Vasopressiini mainitaan Vasopressorin lisänä Eloonjäävien Sepsisohjeissa, ja sen käyttö on varmasti lisääntymässä, mutta lisätutkimuksia tarvitaan sen tarkan roolin määrittelemiseksi sepsikseen liittyvässä hypotensiossa.