Le fait que l’inflammation joue un rôle important dans la dépression a attiré une attention considérable. Néanmoins, de plus en plus de données suggèrent que les effets de l’inflammation sur le cerveau peuvent avoir une grande pertinence pour notre domaine, contribuant à la présentation des symptômes dans de nombreux troubles psychiatriques au-delà de la dépression.
Le lien entre inflammation et dépression est indéniable1. Les patients souffrant de dépression majeure présentent de manière fiable une augmentation des molécules immunitaires généralement associées à une inflammation chronique, y compris les cytokines inflammatoires – telles que le facteur de nécrose tumorale, l’interleukine (IL)-1 bêta et l’IL‐6 – et des protéines de phase aiguë, telles que la protéine C‐réactive (CRP) 2.
Des réponses inflammatoires accrues existent également dans des échantillons cérébraux post‐mortem d’individus déprimés, avec activation des voies de signalisation inflammatoire dans le parenchyme cérébral, trafic de cellules immunitaires vers le cerveau et activation de microglia2.
De plus, l’administration de cytokines inflammatoires telles que l’interféron (IFN)‐alpha, ou de stimuli inflammatoires, y compris la vaccination contre la typhoïde et l’endotoxine, induisent des symptômes dépressifs. Les marqueurs inflammatoires, y compris l’IL-6 et la CRP, prédisent le développement de troubles dépressifs2. Enfin, il a été démontré que le blocage des cytokines inflammatoires réduit les symptômes dépressifs, en particulier chez les patients atteints de troubles auto-immunes et inflammatoires3,4.
Bien que ces résultats soutiennent un argument impressionnant en faveur d’un lien particulier entre l’inflammation et la dépression, une inflammation accrue ne survient que chez un sous-ensemble de patients déprimés, étant présente chez 25 à 50% d’entre eux, selon l’échantillon4,5. Les facteurs qui contribuent à l’augmentation de l’inflammation dans la dépression comprennent le stress, en particulier le stress au début de la vie, des facteurs métaboliques tels que l’obésité et le syndrome métabolique, les maladies médicales et leurs traitements, et la résistance au traitement2,6. Ainsi, au mieux, les sujets déprimés enflammés représentent un sous-type dépressif.
Une inflammation accrue existe également dans plusieurs autres troubles psychiatriques, y compris le trouble bipolaire, les troubles anxieux, le trouble de stress post‐traumatique (SSPT) et la schizophrénie2,7. Ainsi, l’inflammation est agnostique au diagnostic. En effet, lorsqu’une inflammation importante est présente, ses effets sur les neurotransmetteurs et les neurocircuits contribuent à des profils de symptômes spécifiques pertinents pour de multiples troubles psychiatriques 2.
Un riche corpus de données a documenté les effets de l’inflammation sur le cerveau1,2. Les cytokines inflammatoires et leurs voies de signalisation en aval réduisent la disponibilité de la monoamine, en diminuant la synthèse et la libération et en augmentant la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine. Grâce à leurs effets sur les astrocytes et les microglies, les cytokines inflammatoires augmentent la libération et diminuent la recapture du glutamate, contribuant à un débordement de l’excès de glutamate en dehors de la synapse qui peut se lier aux récepteurs du glutamate extrasynaptique, ce qui peut entraîner une excitotoxicité2.
Les cytokines inflammatoires activent également la voie de la kynurénine, qui génère des métabolites neuroactifs, y compris l’acide kynurénique et l’acide quinolinique, tout en diminuant la production de facteurs de croissance, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, contribuant à une perturbation de la neurogenèse et finalement de la plasticité synaptique1,2.
Étant donné que les antidépresseurs conventionnels agissent en augmentant la disponibilité des monoamines, n’ont aucun effet sur le métabolisme du glutamate et dépendent en partie de la neurogenèse pour leur efficacité, il n’est pas surprenant que l’inflammation soit associée à une résistance au traitement et prédit la réponse à des stratégies de traitement alternatives telles que la kétamine et la thérapie électroconvulsive.
Les effets de l’inflammation sur les systèmes de neurotransmetteurs affectent finalement la neurocircuiterie. Des études de neuroimagerie indiquent que les neurocircuits régulant la motivation et l’activité motrice, ainsi que l’excitation, l’anxiété et l’alarme, sont affectés de manière fiable2. L’administration de stimuli inflammatoires – y compris l’IFN‐alpha, la vaccination contre la typhoïde et l’endotoxine – réduisent tous l’activité dans les régions du cerveau liées à la récompense, telles que le striatum ventral et le noyau accumbens, un effet lié à une diminution du métabolisme de la dopamine ainsi qu’à une augmentation du glutamate des ganglions de la base, et s’accompagne d’une diminution de la volonté de dépenser des efforts pour la récompense, tandis que la sensibilité à la récompense reste intente2,6.
Présentant une importance particulière pour les patients psychiatriques, l’inflammation endogène reflétée par une augmentation de la CRP est associée à la fois à une diminution de la motivation (un élément clé de l’anhédonie) et à un retard psychomoteur, en association avec une diminution de la connectivité fonctionnelle du striatum ventral et dorsal avec le cortex préfrontal ventromédial8. Bien que moins bien établies, les données indiquent que l’administration de stimuli inflammatoires augmente également la sensibilité des régions clés du cerveau impliquées dans l’évaluation et la réponse à la menace, y compris le cortex cingulaire antérieur dorsal, l’insula, l’hippocampe et l’amygdale7. De plus, les augmentations endogènes de l’inflammation, telles que reflétées par la CRP, sont en corrélation avec une diminution de la connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et l’amygdale, en association avec des symptômes d’anxiété chez les patients psychiatriques.
Il est à noter que les effets de l’inflammation sur ces neurocircuits spécifiques peuvent provenir d’impératifs évolutifs visant à favoriser la survie chez les animaux malades ou blessés, en conservant les ressources énergétiques pour les exigences immunométaboliques de la lutte contre l’infection et la cicatrisation des plaies par le sevrage comportemental (diminution de la motivation et de l’activité motrice), tout en protégeant ces animaux vulnérables contre de futures attaques (excitation, anxiété et alarme)2. À l’appui de cette notion, la compréhension émergente de la relation entre l’immunométabolisme et les processus cognitifs qui façonnent la prise de décision et les priorités comportementales dans le contexte de l’inflammation6.
La pertinence apparente du transdiagnostic de l’augmentation de l’inflammation dans l’ensemble des troubles psychiatriques soulève la possibilité intrigante que les traitements ciblant l’inflammation et ses effets en aval sur le cerveau puissent être largement applicables. De plus, étant donné que les patients présentant une inflammation accrue peuvent être facilement identifiés par des biomarqueurs inflammatoires, y compris la CRP, nous sommes particulièrement bien placés pour cibler les groupes de symptômes liés à l’inflammation, notamment l’anhédonie et éventuellement l’anxiété, dans les troubles psychiatriques. De telles stratégies représentent une étape importante vers la médecine de précision en psychiatrie.
Néanmoins, il y a des limites. Si l’on s’attend à traiter les troubles tels qu’ils sont définis par la nomenclature actuelle, les thérapies ciblant l’inflammation et ses effets sur le cerveau peuvent échouer. Par exemple, une étude récente a révélé qu’un traitement anti‐cytokine pour bloquer l’inflammation améliorait les symptômes de l’anhédonie, mais ne se séparait pas du placebo sur les scores de dépression globales9. Ces résultats suggèrent que, afin de tirer pleinement parti des connaissances actuelles, les essais cliniques et la pratique clinique devraient prendre en compte à la fois le niveau d’inflammation et les profils de symptômes pertinents, en traitant les conséquences comportementales de l’inflammation et non le trouble; qu’il s’agisse d’anhédonie dans le SSPT, de symptômes d’amotivation dans la schizophrénie ou d’anxiété dans la dépression.
Bien qu’à première vue, cette approche puisse aller à l’encontre de la pratique clinique actuelle qui se concentre sur les entités diagnostiques, la reconnaissance du fait que différents profils de symptômes au sein des diagnostics peuvent être motivés par des processus physiopathologiques distincts tels que l’inflammation peut être libératrice. De plus, cela peut encourager le domaine à s’éloigner de la notion de taille unique pour tous, vers une approche multimodale qui aborde les nombreux facteurs contributifs qui animent les troubles que nous traitons.