Le déficit en G6PD est causé par une altération (mutation) du gène G6PD. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu’une mutation d’un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps. Chez les personnes présentant un déficit en G6PD, la mutation génétique et le déficit enzymatique qui en résulte ne suffisent pas à eux seuls à provoquer des symptômes. Le développement de symptômes nécessite l’interaction spécifique d’une altération du gène G6PD en combinaison avec un facteur environnemental spécifique.
Le gène G6PD contient des instructions pour créer (coder) une enzyme connue sous le nom de glucose-6-phosphate déshydrogénase. Dans le cadre d’une réaction chimique, cette enzyme provoque (catalyse) la coenzyme NADPH, qui protège les cellules des dommages oxydatifs. Une mutation du gène G6PD entraîne de faibles niveaux de glucose-6-phosphate déshydrogénase fonctionnelle, ce qui entraîne à son tour de faibles niveaux de NADPH et une déplétion d’un antioxydant appelé glutathion, nécessaire pour protéger l’hémoglobine de la cellule et sa paroi cellulaire (membrane des globules rouges) des radicaux oxygénés hautement réactifs (stress oxydatif). Normalement, la quantité de NADPH, bien que réduite, est adéquate pour la santé d’un globule rouge. Cependant, cette réduction du NADPH rend les globules rouges plus sensibles à la destruction par le stress oxydatif que les autres cellules, ce qui entraîne leur décomposition prématurée en présence de facteurs déclencheurs. Le G6PD est une enzyme de nettoyage domestique qui est exprimée dans toutes les cellules du corps. Cependant, le corps peut compenser les effets du déficit en G6PD dans des cellules autres que les globules rouges.
Plus de 400 mutations différentes ont été trouvées chez des individus présentant un déficit en G6PD. Les mutations, à l’exception de la mutation G6PD A, sont associées à un déficit enzymatique plus ou moins important, mais jamais à un déficit enzymatique complet, qui n’est pas compatible avec la vie. Le trouble a été classé en variantes en fonction du degré de carence et des symptômes cliniques associés.
Dans de nombreux cas, une mutation se produit sous la forme d’une nouvelle mutation (sporadique ou de novo), ce qui signifie que dans ces cas, la mutation génétique s’est produite au moment de la formation de l’ovule ou du sperme pour cet enfant seulement, et aucun autre membre de la famille n’aura la mutation. Dans les cas avec des antécédents familiaux, la mutation du gène G6PD est héritée de manière liée à l’X.
Les troubles liés à l’X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l’information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné « p » et un bras long désigné « q ». Les chromosomes sont subdivisés en de nombreuses bandes numérotées. Le gène G6PD est situé sur le bras long (q) du chromosome X (Xq28).
Les troubles liés à l’X affectent différemment les hommes et les femmes. Un mâle a un chromosome X et s’il hérite d’un chromosome X contenant un gène de la maladie, il développera la maladie. Les mâles atteints de troubles liés à l’X transmettent le gène de la maladie à toutes leurs filles, qui seront porteuses si l’autre chromosome X de leur mère est normal. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l’X à ses fils car les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture mâle.
Les femelles ont deux chromosomes X. Si les femelles avec une mutation du gène G6PD développent une carence en glucose-6-phosphate dépend d’un processus normal connu sous le nom d’inactivation aléatoire du chromosome X. Comme les femelles ont deux chromosomes X, certains caractères de la maladie sur le chromosome X, comme un gène muté, peuvent être « masqués » par le gène normal sur l’autre chromosome X. C’est ce qu’on appelle l’inactivation aléatoire du chromosome X. Fondamentalement, dans chaque cellule du corps, un chromosome X est actif et l’un est éteint ou « réduit au silence. »Cela se produit au hasard et se produit généralement comme une division 50-50. Cependant, dans certains cas, les femelles peuvent avoir une inactivation X favorable, dans laquelle le chromosome X affecté est réduit au silence dans la plupart des cellules. Dans de tels cas, ils peuvent avoir une activité enzymatique suffisante pour éviter de développer des symptômes même en présence de facteurs déclencheurs. Dans d’autres cas, les femelles peuvent avoir une inactivation X défavorable, dans laquelle le chromosome X non affecté est réduit au silence dans la plupart des cellules. Dans de tels cas, les femmes touchées sont similaires aux hommes atteints et peuvent développer des symptômes (par exemple une hémolyse) associés à une carence en G6PD en présence de facteurs déclenchants.
Les filles de femmes porteuses d’un trouble lié à l’X ont 50% de chances d’être porteuses elles-mêmes, tandis que les garçons ont 50% de chances d’être touchés.
Certaines femelles, appelées homozygotes, présentent une mutation du gène G6PD sur les deux chromosomes X et peuvent développer des symptômes en présence de facteurs déclencheurs en fonction de la mutation spécifique présente. Les femelles homozygotes sont extrêmement rares.
Comme indiqué précédemment, plusieurs facteurs environnementaux différents peuvent déclencher un épisode d’anémie hémolytique aiguë chez les personnes déficientes en GP6D. Ces facteurs comprennent certains médicaments, la consommation de fèves et certaines infections bactériennes et virales.
Des épisodes d’anémie hémolytique peuvent résulter d’une exposition à certains médicaments. Parmi les nombreux agents responsables cités figurent: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; cependant, il n’est pas clair de déterminer quels médicaments supplémentaires présentent un risque spécifique d’épisode d’anémie hémolytique.
La primaquine est un médicament antipaludique qui est le seul médicament capable d’éradiquer les formes dormantes (hypnozoïtes) du parasite responsable du paludisme, Plasmodium vivax. Ceci est essentiel pour prévenir la récurrence endogène (« de l’intérieur ») du paludisme (par opposition à la réinfection qui ne risque pas de redevenir exposée au paludisme). En raison de son importance dans le traitement du paludisme, la primaquine est probablement le médicament qui a causé le plus de cas d’anémie hémolytique aiguë chez les personnes déficientes en G6PD. L’Organisation mondiale de la Santé a élaboré des recommandations pour prévenir la rechute de P. vivax. La primaquine est administrée chaque fois que cela est nécessaire aux personnes qui ont testé le G6PD normal, et non administrée (ou administrée uniquement sous surveillance médicale / par un agent de santé) à celles qui ont testé le G6PD déficient. Plus d’informations à ce sujet sont disponibles ici:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
La répartition géographique du déficit en G6PD est fortement corrélée avec la répartition du paludisme. Cela a conduit les chercheurs à spéculer que la mutation du gène G6PD transmet une protection contre le paludisme dans ces régions. Des preuves supplémentaires existent qui semblent confirmer cette théorie et plusieurs études ont indiqué que le déficit en G6PD protège contre le paludisme, en particulier contre le paludisme grave. La manière spécifique dont le déficit en G6PD protège contre le paludisme n’est pas entièrement comprise. Il est possible que cette qualité protectrice soit liée à l’incapacité du paludisme à se développer efficacement dans les cellules déficientes en G6PD.
Une anémie hémolytique aiguë chez les personnes déficientes en G6PD peut se développer après avoir mangé des fèves. C’est ce qu’on appelle le favisme. On pensait autrefois que le favisme était une réaction allergique et que la maladie pouvait survenir par inhalation de pollen. Cependant, les chercheurs ont identifié les produits chimiques, connus sous le nom de vicine et de convicine, trouvés dans les fèves qui déclenchent des épisodes d’anémie hémolytique aiguë chez les personnes déficientes en G6PD. Ces produits chimiques sont présents en concentrations élevées dans les fèves, mais pas dans d’autres types de haricots. La plupart des personnes ayant une carence en G6PD ne développent pas de symptômes après avoir mangé des fèves et les personnes qui développent des symptômes ne le feront pas toujours. Cela suggère que des facteurs supplémentaires tels que des mutations dans d’autres gènes (par exemple des gènes modificateurs) peuvent être nécessaires pour développer un favisme.
Des épisodes d’anémie hémolytique aiguë peuvent également entraîner certaines personnes touchées lorsqu’elles sont exposées à des maladies infectieuses. Il faut prendre soin de savoir quels médicaments peuvent provoquer une anémie hémolytique aiguë chez les personnes déficientes en G6PD avant de les administrer au patient. Cependant, il existe une confusion importante dans la littérature médicale à cet égard. Certains médicaments sont considérés comme dangereux car ils ont été administrés à des personnes déficientes en G6PD dont les symptômes ont été causés par l’infection préexistante, mais mal attribués au médicament.
Comme décrit dans la littérature médicale, certaines personnes déficientes en G6PD courent un risque plus élevé d’infection généralisée du sang (septicémie) à la suite d’un traumatisme grave.