Bradykinine dans le cœur

L’hypertension et l’insuffisance cardiaque sont marquées par l’activation à la fois du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et du système nerveux sympathique. Ces formes d’activation neurohumorale, à leur tour, ont des effets délétères sur le cœur, les reins et d’autres organes cibles, aggravant le pronostic dans ces états pathologiques. Les agents pharmacologiques qui interrompent le RAAS sont utiles à la fois pour améliorer l’hémodynamique et prévenir la morbidité et la mortalité chez ces patients. En particulier, il a été démontré que le traitement par inhibiteurs de l’ECA améliorait la survie chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avancée et après un infarctus du myocarde. On suppose que les inhibiteurs de l’ECA exercent des effets bénéfiques en inhibant à la fois l’ECA des tissus circulants et cardiaques, atténuant ainsi le remodelage défavorable du ventricule gauche (VG), réduisant la postcharge et améliorant l’équilibre entre les facteurs thrombotiques et thrombolytiques. Il n’est pas clair si le mécanisme d’action dominant des inhibiteurs de l’ECA dans le cadre du dysfonctionnement du VG est lié à leurs effets hémodynamiques globaux (qui se traduisent par une amélioration des conditions de charge), à une production réduite d’angiotensine (Ang) II avec une diminution ultérieure de l’activation des récepteurs de type 1 (AT1) de l’Ang II, ou à une altération d’autres systèmes neurohormonaux, tels que le système kallikréine-kinine.

Fait important, en plus de générer de l’Ang II à partir de l’Ang I, l’ACE catalyse la dégradation de la bradykinine (BK) en métabolites inactifs.1 Des études d’ACE pleine longueur recombinante ont montré que le Km apparent d’ACE pour BK est sensiblement inférieur à celui de l’Ang I, ce qui indique une cinétique plus favorable pour l’hydrolyse de BK que pour la conversion de l’Ang I en Ang II. 2 De plus, la mutagénèse dirigée sur site a démontré que le Km pour BK était inférieur à celui de l’Ang I aux sites actifs N et C de l’ACE, ce qui suggère qu’aux concentrations physiologiques, BK pourrait être un substrat préférentiel par rapport à l’Ang I aux deux sites actifs de l’ACE.2

Les effets biologiques de la BK et d’autres kinines sont médiés par la stimulation de récepteurs spécifiques, classés comme BK1 et BK2, qui ont tous deux été clonés et largement caractérisés.3 Les récepteurs BK1 sont exprimés principalement dans des conditions pathologiques telles que des lésions tissulaires et sont censés médier les effets inflammatoires et générateurs de douleur des kinines; Les récepteurs BK2 médient la plupart des effets cardiovasculaires connus des kinines. Dans le système vasculaire, l’activation par BK des récepteurs endothéliaux BK2 stimule l’oxyde nitrique synthase (NOS) endogène, augmentant ainsi le NO et neutralisant les effets de l’Ang II en inhibant la contraction et la croissance des cellules musculaires lisses.4 Les récepteurs BK25 et l’activité NOS ont été détectés dans les myocytes cardiaques,6 et un système kallikréine/kinine intact a été trouvé dans le cœur.7 Les kinines sont détectables dans l’effluent des coeurs perfusés isolés et sont augmentées par les inhibiteurs de l’ECA, ainsi que par l’ischémie,89 ce qui démontre que le système kallikréine/kinine cardiaque peut être régulé.

Des études sur une souche de souris avec une perturbation ciblée du gène du récepteur BK2 ont donné de nouvelles informations importantes sur le rôle du système kallikréine / kinine dans la pathogenèse de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.1011 Souris dépourvues d’un gène BK2 fonctionnel (BK2r−/−) ont des pressions sanguines plus élevées et des cœurs plus lourds que les souris de type sauvage, ainsi que des réponses pressorielles exagérées à l’Ang II exogène et à la supplémentation alimentaire chronique en sel.10 L’administration chronique d’un antagoniste du récepteur AT1 a réduit la pression artérielle des souris BK2r−/− à des niveaux observés chez les souris de type sauvage, tandis que le blocage du récepteur BK2 par l’icatibant ou l’inhibition de NOS par l’ester nitro-l-arginine-méthylique (NOM L) a augmenté la pression artérielle des souris de type sauvage à des niveaux observés chez les animaux BK2r- /-. Ces données suggèrent qu’un récepteur BK2 fonctionnant normalement est nécessaire au maintien de l’homéostasie de la pression artérielle normale et que l’inactivation de ce récepteur pourrait contribuer au développement de l’hypertension en laissant l’activité des agents vasoconstricteurs endogènes, en particulier l’Ang II, sans opposition.

Dans le numéro actuel de Circulation, Emanueli et coworkers11 suivent cet important travail en démontrant le développement progressif d’une cardiomyopathie dilatée associée à une fibrose périvasculaire et réparatrice chez les souris BK2r−/−. Il est important de noter que les souris hétérozygotes pour le récepteur BK2 (BK2r + /−) ont présenté une augmentation retardée de la pression artérielle, une dilatation et une fibrose atténuées du VG et une fonction du VG préservée par rapport aux souris BK2r− /−, ce qui démontre un effet de dosage du gène sur le phénotype cardiovasculaire. Les souris BK2r + /-, chez lesquelles les effets cardiovasculaires du système kallikréine / kinine sont atténués mais non éteints, reflètent probablement davantage l’état humain, dans lequel l’augmentation de la pression artérielle et l’élargissement et le dysfonctionnement du VG se développent généralement lentement au cours d’une vie.

Le concept selon lequel la KB peut jouer un rôle important dans la fonction cardiovasculaire et dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires chez l’homme a gagné en crédibilité en observant que le traitement chronique par inhibiteurs de l’ECA augmente les taux de kinine circulante et / ou tissulaire 2 mais ne produit pas d’inhibition soutenue de l’Ang II.12 Les effets bénéfiques du traitement par inhibiteurs de l’ECA sont maintenus face à des taux normaux d’Ang II dans le plasma et les tissus. La production continue d’Ang II pendant le traitement par inhibiteur de l’ECA se produit dans le cœur et les vaisseaux sanguins humains en raison de voies alternatives de formation d’Ang II, en particulier la protéase–sérine chymase, qui contourne l’ECA.

Les données obtenues à la fois des modèles animaux et des humains suggèrent que les avantages du traitement par inhibiteur de l’ECA peuvent être médiés par les kinines. Chez les patients hypertendus, la coadministration de l’antagoniste sélectif des récepteurs BK2 icatibant a considérablement atténué l’effet hypotenseur aigu du captopril.13 Cet effet a été observé chez des sujets hypertendus noirs et blancs, ainsi que chez des volontaires normotensifs. Des travaux sur des cœurs de cobayes éjectés isolés ont également démontré une amélioration de la relaxation du VG induite par la BK qui était attribuable à la libération de paracrine de NO.14 De même, le captopril a provoqué une accélération progressive de la relaxation du VG sans affecter les paramètres systoliques ou le débit de l’artère coronaire dans le cœur de cobayes éjecté15 isolé et dans le cœur de rat hypertrophié.16 Ces résultats sont en accord avec des études récentes démontrant que la perfusion d’énalaprilat dans l’artère coronaire descendante antérieure gauche de patients atteints d’hypertrophie du VG améliorait la fonction diastolique régionale de la paroi antérieure en l’absence d’effets hémodynamiques et neurohormonaux systémiques.17 Ces études in vivo doivent être prises en compte dans le contexte de la constatation que la BK a réduit de manière significative l’amplitude de raccourcissement des myocytes ventriculaires isolés de cobayes en culture uniquement lorsque les myocytes ont été coculturés avec des cellules endothéliales.18

En plus des interactions susmentionnées entre le RAAS et le système kallikréine / kinine au niveau de l’ACE, il existe des preuves de plus en plus nombreuses d’une relation directe entre les peptides Ang et les niveaux de BK in vivo. Siragy et al19 ont rapporté que lors d’un faible apport en sodium, les niveaux de BK étaient augmentés dans l’espace liquide interstitiel du rein du chien et que cet effet était médié par l’activation du RAAS via une voie non-récepteur AT1. Des études subséquentes20 chez le rat in vivo ont démontré que lors d’un faible apport en sodium, l’Ang II perfusé dans l’artère rénale stimulait la GMPc interstitielle rénale et que cet effet était bloqué par l’antagoniste du récepteur AT2 PD 123319 et l’inhibiteur du NOS L-NAME. Ces données suggèrent que l’activation du RAAS pendant la déplétion sodique augmente la production de BK et de NO par stimulation du récepteur AT2 par Ang II. Les auteurs ont postulé que l’augmentation des niveaux de BK rénaux pendant la déplétion sodique compense ou module la vasoconstriction induite par la stimulation du RAAS.

Une autre interaction entre le RAAS et le système kallikréine/kinine a été rapportée au niveau des fragments peptidiques Ang II, y compris Ang-(1-7), avec BK. L’Ang-(1-7) est formé à partir de l’Ang I et de l’Ang II par des peptidases autres que l’ACE, et l’inhibition de l’ACE est associée à des élévations de l’Ang- (1-7), car le blocage de l’activité de l’ACE détourne la voie de formation de l’Ang II d’Ang II à Ang- (1-7). De plus, des études sur des artères coronaires canines isolées21 ont montré que l’Ang-(1-7) agit comme un médiateur local de la vasodilatation induite par la kinine en libérant du NO et en inhibant l’ECA. Des données récentes ont démontré que l’effet hypotenseur du traitement par inhibiteur de l’ECA chez le rat spontanément hypertendu était médié par Ang-(1-7) via la stimulation d’un récepteur de sous-type d’angiotensine non AT1/AT2.22 Ainsi, on a émis l’hypothèse que l’Ang-(1-7) est synergique avec la BK soit parce qu’elle a un effet agoniste sur un nouveau récepteur de sous-type d’angiotensine non AT1/AT2, soit parce qu’elle est un ligand alternatif pour le récepteur BK2, soit parce qu’elle inhibe l’inactivation enzymatique de la BK.

Il a été proposé que le RAAS et le système kallikréine/kinine soient activés dans des états physiopathologiques et que BK protège contre les effets indésirables de l’Ang II dans ces situations. Par exemple, dans un modèle canin d’insuffisance cardiaque induite par la tachycardie stimulée, Cheng et coworkers23 ont démontré que les niveaux circulants de BK étaient significativement augmentés et que la BK, agissant à travers les récepteurs BK2, produisait une vasodilatation coronaire et améliorait la relaxation du VG et les performances ventriculaires. En outre, un traitement concomitant par des antagonistes des récepteurs BK2 a été montré pour inverser l’atténuation induite par l’inhibiteur de l’ECA de l’hypertrophie du VG dans les modèles dog24 et rat25 d’infarctus du myocarde et d’hypertrophie de surcharge de pression. Cependant, Weber et ses collègues ont remis en question les effets protecteurs proposés de la KB au niveau structurel du myocarde. Dans des modèles de rat d’injection exogène chronique d’Ang II 26 et d’infarctus du myocarde 27, l’administration d’icatibant a empêché la fibrose périvasculaire, ce qui suggère que l’interférence pharmacologique avec la liaison aux récepteurs BK ou la synthèse des prostaglandines est associée à une réduction de la formation de collagène fibrillaire. Ces résultats suggèrent que dans le cadre d’un excès chronique d’Ang II, la BK peut avoir un effet délétère sur la structure myocardique médiée par le récepteur BK2.

La KB est également régulée à la hausse dans le myocarde ischémique aigu, et ses effets peuvent compenser les augmentations de la demande en oxygène du myocarde imposées par une production locale accrue de catécholamines et d’Ang II. Il a été émis l’hypothèse qu’une augmentation supplémentaire de la production de KB dans le cadre d’un traitement par inhibiteur de l’ECA pourrait protéger le myocarde ischémique par ces mécanismes. À l’appui de cette hypothèse, Yang et coworkers28 ont démontré que l’effet cardioprotecteur du préconditionnement était aboli chez les souris knockout BK2, ainsi que chez les souris déficientes en kininogène de haut poids moléculaire.

Cependant, il existe une controverse concernant l’effet protecteur de la KB dans l’ischémie myocardique. Seyedi et coworkers29 ont mis en évidence un système kallikréine/ kinine actif dans une préparation de terminaisons nerveuses sympathiques du cœur de cobaye qui a produit une exocytose de la noradrénaline lorsque la synthèse de la BK a été augmentée ou lorsque sa dégradation a été retardée par un traitement par inhibiteur de l’ECA. Cette observation est compatible avec la découverte d’une diminution de la libération de noradrénaline par des oreillettes isolées de souris BK2r−/−.30 Pris ensemble, ces résultats soulèvent la possibilité d’un effet différentiel de l’accumulation de BK dans l’interstitium cardiaque, où elle interagit directement avec les terminaisons nerveuses et les fibroblastes et peut avoir un effet délétère en favorisant la libération de noradrénaline et la fibrose périvasculaire / myocardique, par rapport à la surface luminale du système vasculaire, où elle interagit avec les cellules endothéliales et peut avoir un effet bénéfique en favorisant l’absence de synthèse. Une étude plus approfondie est nécessaire pour tester cette hypothèse intrigante.

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Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs en chef ou de l’American Heart Association.