Causalité inverse dans la Recherche épidémiologique cardiovasculaire

Article, voir p 2357

Il est maintenant bien établi que les études observationnelles cherchant à prouver qu’un facteur de risque cause une maladie sont sensibles à divers biais. Parmi les plus importantes figurent la confusion résiduelle, par laquelle des facteurs de confusion non mesurés ou mal mesurés empêchent de tirer des inférences causales à partir d’associations entre 2 paramètres quelconques, et la causalité inverse. Bien que le premier soit généralement reconnu dans les rapports de ces études, le second concept semble moins bien compris et, par conséquent, est plus souvent négligé comme explication potentielle des associations apparentes, souvent inattendues, entre les facteurs de risque et les résultats défavorables.

Avec le potentiel de causalité inverse à l’esprit, Ravindraradjah et ses collègues dans ce numéro de Circulation, ont cherché à déterminer si l’association de valeurs de pression artérielle systolique (SBP) plus basses avec une mortalité plus élevée dans les études observationnelles chez les personnes âgées (> 75-80 ans) pouvait être affectée par ce même phénomène. Ils l’ont fait parce que des données d’essai récentes, en particulier l’étude SPRINT (Essai d’intervention sur la pression artérielle systolique)2, ont démontré que l’abaissement de la SBP à une cible de < 120 mm Hg entraînait une réduction de 33% de la mortalité toutes causes confondues chez les > 75 ans, résultats en contraste presque complet avec de telles données d’observation. Pour tester leurs hypothèses, les auteurs ont analysé les données du Clinical Practice Research Datalink, une cohorte de soins primaires collectée au Royaume-Uni qui, fait important, comprend des mesures en série de nombreux facteurs de risque. En utilisant cette ressource, ils ont non seulement abordé l’association entre la SBP et la mortalité, mais ils l’ont fait selon (1) la catégorie de fragilité et (2) le traitement antihypertenseur. Ils ont également demandé si les niveaux de SBP diminuaient avant le décès et, dans l’affirmative, comment cette baisse se comparait–elle au profil de SBP chez les personnes qui ont survécu, et si ces profils différaient chez les personnes sous ou hors traitement hypotenseur.

Les chercheurs ont pu confirmer que les hommes et les femmes âgés de > 80 ans et présentant des taux de SBP < 120 mm Hg présentaient en effet des risques de mortalité plus élevés que ceux présentant une SBP de l’ordre de 120 à 139 mm Hg. Ce phénomène de courbe en J a été montré dans de nombreuses études épidémiologiques antérieures qui ont soulevé des préoccupations quant à l’innocuité de l’abaissement intensif de la pression artérielle (TA) chez la population âgée. Fait intéressant, cette association a été clairement observée dans toutes les catégories de fragilité. Cette dernière constatation, notent-ils, est quelque peu en contradiction avec les résultats antérieurs de la NHANES (Enquête nationale d’examen de la Santé et de la nutrition)3, où les associations de faible SBP avec la mortalité étaient les plus évidentes chez les sujets plus fragiles, une constatation quelque peu favorable à la causalité inverse. Cela dit, différents indices de fragilité (qui semblent complexes dans leur calcul) ont été utilisés dans chaque cas et auraient pu conduire à des résultats différentiels et, par conséquent, ces différences associées à la fragilité doivent être considérées avec une certaine prudence.

Plus important encore, en exploitant leur accès aux mesures de SBP en série, les auteurs ont pu démontrer une baisse plus importante de SBP dans les 5 années précédant le décès que celle observée chez les personnes restées en vie, avec une baisse particulièrement marquée dans les 2 années précédant le décès. Ce schéma était le même, que les individus prennent ou non des médicaments antihypertenseurs, ce qui permet aux chercheurs de soutenir que leurs résultats démontrent un déclin terminal accéléré inné (c’est-à-dire non pharmacologique) de la SBP à l’approche de la mort, un schéma qui confondrait les études observationnelles pertinentes qui ont jeté un doute sur l’innocuité et l’efficacité de l’abaissement de la pression artérielle chez les personnes âgées. Par conséquent, les auteurs concluent que des données probantes randomisées plutôt que des données d’observation devraient éclairer les lignes directrices cliniques dans ce domaine. Nous sommes tout à fait d’accord. Le fait que la SBP diminue plus rapidement chez les personnes proches de la mort signifie qu’il s’agit d’un cas clair où la causalité inverse dans les données d’observation (c.-à-d. une condition prémorbide modifiant un facteur de risque, plutôt que l’inverse) peut susciter des hypothèses incorrectes sur la direction de la causalité.

Pourquoi la TA tombe à un tel point chez ceux qui sont sur le point de mourir nécessite une étude plus approfondie, mais la chute du poids pourrait certainement être un facteur. De plus, comme le soulignent les auteurs, l’inflammation systémique (fréquente dans de nombreuses maladies chroniques, par exemple, l’insuffisance cardiaque, les cancers, les maladies rénales, les affections auto-immunes) est souvent liée à une détérioration de l’état nutritionnel (c’est-à-dire un apport calorique inférieur) vers la fin de la vie et pourrait directement ou indirectement contribuer à la fois à la perte de poids et à la baisse de la TA.

Fait intéressant, l’idée que de mauvaises conditions de santé conduisant à une faible TA pourrait expliquer l’association en forme de J des niveaux de SBP et de BP diastolique avec des résultats indésirables a été proposée il y a plus de dix ans par Boutitie et ses collègues.4 De faibles niveaux de SBP et de BP diastolique ont été notés par ces auteurs comme étant liés au risque cardiovasculaire et, à titre informatif, également à des résultats non cardiovasculaires dans les groupes témoins des essais de BP; de telles associations ne pouvaient donc pas être attribuées à un traitement antihypertenseur.

Dans un contexte plus large, ces nouveaux résultats de BP de causalité inverse devraient servir d’alerte aux chercheurs cherchant des inférences causales à partir d’études observationnelles. La causalité inverse est plus souvent en jeu qu’on pourrait l’imaginer. Prenons, par exemple, la question de l’activité sédentaire ou du temps assis, un domaine qui a été largement mis en avant ces dernières années en tant que cause de résultats cardiométaboliques défavorables.5 La maladie amènera les personnes à s’asseoir plus souvent (à cause de la fatigue et de la fatigue) et à regarder plus de télévision qu’elles ne l’auraient fait lorsque leur santé était meilleure. Cela signifie que les études qui examinent simplement l’association entre l’activité sédentaire et les résultats indésirables, sans exclure toutes les personnes ayant une mauvaise santé connue au départ, peuvent surestimer considérablement l’importance de l’activité sédentaire pour les résultats indésirables. Ce point a été apprécié par Ekelund et ses collections6 dans leur récente méta-analyse pertinente qui a conclu que « des niveaux élevés d’activité physique d’intensité modérée (c’est-à-dire environ 60 à 75 minutes par jour) semblent éliminer le risque accru de décès associé à un temps d’assise élevé. »6 Dans cette méta-analyse, pour réduire les risques de causalité inverse, les auteurs ont choisi des études qui excluaient soit des personnes en mauvaise santé de certaines causes importantes (mais pas toutes) au départ, soit des études qui excluaient les décès survenus au cours des 1 ou 2 premières années de suivi. Cependant, même avec un catalogage parfait des facteurs de risque et des maladies concomitantes, l’influence de la causalité inverse ne peut pas être entièrement éliminée, en partie à cause de la présence de maladies subcliniques.

La question de la maladie subclinique est pertinente dans de nombreux domaines de la recherche épidémiologique, y compris l’activité sédentaire et d’autres comportements de style de vie, par exemple: l’adiposité (le poids peut chuter ou changer de trajectoire bien avant tout diagnostic clinique de mauvaise santé et, dans certains cas, plusieurs années avant le décès); la consommation d’alcool (un phénomène bien connu d’arrêt de la consommation d’alcool par lequel la mauvaise santé conduit les individus à réduire ou à arrêter de boire de l’alcool); et les niveaux d’activité physique en soi (les personnes malades ont moins d’énergie à dépenser). Les études observationnelles, aussi importantes soient-elles, ne peuvent pas offrir de conclusions définitives sur la cause et l’effet, en particulier lorsque des problèmes de causalité inverse peuvent influencer plusieurs expositions clés, ce qui peut potentiellement exagérer les forces des associations. Les essais testant le changement de comportement sédentaire sont en cours, bien que basés sur des résultats cardiovasculaires de substitution, et ceux-ci devraient mieux éclairer les directives pertinentes, bien que le message général d’être plus actif physiquement soit bien sûr entièrement justifiable sur la base d’autres données plus solides, y compris certains essais.

Il existe de nombreux autres exemples pertinents où la causalité inverse peut brouiller les résultats de la recherche cardiovasculaire (voir le tableau pour des exemples spécifiques).

Il est à noter que l’association observationnelle d’un faible taux de cholestérol avec un risque de cancer plus élevé n’est pas causale dans les essais sur les statines qui ne montrent aucune augmentation des taux de cancer.9 De plus, en utilisant des données d’essais en série, nous avons démontré que le taux de cholestérol diminue plus rapidement avant les cancers incidents que les participants qui sont restés indemnes de cancer,8 une constatation conforme à la causalité inverse et potentiellement attribuable à une inflammation systémique dans les cancers entraînant une baisse du taux de cholestérol circulant.

Ces observations amènent à se demander quelles méthodes statistiques au-delà du suivi en série des données pourraient aider à découvrir la causalité inverse ou à atténuer son influence dans les analyses de données. Il n’y a pas de méthode définitive. Au contraire, une série d’approches, toutes dépendantes de la disponibilité de différents types de données, est souvent nécessaire. La récente collaboration mondiale sur la mortalité par IMC fournit un bon exemple récent dans le domaine controversé de l’adiposité.7 Cette dernière étude a conclu que le surpoids et l’obésité étaient associés à une mortalité plus élevée toutes causes confondues. Pour limiter la causalité inverse dans cet article, nous (N.S. était coauteur) avons pris plusieurs mesures: (1) nous avons examiné les données uniquement pour les non-fumeurs (étant donné que le tabagisme réduit le poids tout en augmentant la mortalité), (2) nous avons éliminé ceux atteints de maladies chroniques (dans la mesure du possible) et (3) nous avons exclu tous les décès au cours des 5 premières années de suivi. De plus, nous avons examiné les associations entre l’IMC et la mortalité au sein de différents groupes d’âge et avons pu démontrer une association plus forte dans les groupes d’âge plus jeunes. Cette dernière constatation est importante, car le groupe le plus jeune est le moins susceptible d’être atteint d’une causalité inverse et, par conséquent, les associations d’adiposité avec la mortalité dans les groupes les plus jeunes donnent plus de confiance dans une relation de causalité plus forte et probable.

Enfin, le domaine émergent de la génétique pourrait aider à découvrir davantage la causalité inverse, car tout polymorphisme commun qui marque les différences tout au long de la vie dans les facteurs de risque (sans influencer d’autres voies) peut être utilisé comme instruments d’exposition tout au long de la vie à de tels facteurs de risque. Pour en revenir à l’exemple du cholestérol et du cancer — dans le même rapport dans lequel nous avons montré que le taux de cholestérol diminue avant le diagnostic de cancer, nous avons également démontré que les personnes ayant un taux de cholestérol génétiquement inférieur n’avaient pas de résultats de cancer plus élevés8, reproduisant les résultats robustes des essais sur les statines.9 De même, d’autres données génétiques soutiennent les liens de causalité entre l’obésité et une mortalité plus élevée, ainsi qu’entre d’autres facteurs de risque couramment mesurés (lipides, glycémie)12,15 et les événements cardiovasculaires. Des études génétiques ont également remis en question l’effet protecteur longtemps supposé de l’alcool sur les maladies cardiovasculaires.14 Cependant, bien que de telles études génétiques puissent surmonter bon nombre des limites inhérentes aux études d’observation qui cherchent à établir des relations causales entre le facteur de risque et la maladie, ce type de travail n’est pas en soi complètement dépourvu de biais potentiels et ne doit donc pas être considéré isolément.

En résumé, l’étude de Ravindraradjah et ses collègues rappelle à point nommé que de nombreux biais potentiels, y compris, mais sans s’y limiter, la causalité inverse, doivent être pris en compte dans les analyses épidémiologiques qui cherchent à tirer des conclusions causales.Astrazeneca a fourni des conseils pour Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen et Novo Nordisk et a reçu une subvention. Le Dr Preiss n’a aucun conflit.

Notes de bas de page