Complications de la chimiothérapie intrathécale chez l’adulte: Expérience en établissement unique chez 109 Patients consécutifs

Résumé

La leucémie lymphoblastique aiguë et d’autres tumeurs malignes lymphoïdes agressives comme la leucémie / lymphome de Burkitt ont une incidence élevée d’atteinte du système nerveux central (SNC). Diverses tumeurs solides, notamment le cancer du sein, peuvent également métastaser dans le SNC en tant que complication à un stade avancé entraînant des effets dévastateurs. La chimiothérapie intrathécale (IT) composée de méthotrexate, de cytarabine ou des deux en combinaison est fréquemment utilisée pour la prophylaxie et le traitement des métastases du SNC. Cependant, en raison de la toxicité élevée de ces agents chimiothérapeutiques, leurs profils d’effets secondaires sont potentiellement catastrophiques. L’incidence de la neurotoxicité secondaire à la chimiothérapie est bien définie dans la littérature pédiatrique mais est mal rapportée chez l’adulte. Ici, nous avons étudié l’incidence des effets secondaires neurologiques et non neurologiques secondaires à la chimiothérapie chez 109 patients adultes consécutifs sur une période de deux ans dans les hôpitaux associés à notre établissement. Sur les 355 traitements de chimiothérapie IT reçus par ces patients, 11 (3,10%) ont entraîné des paresthésies ou une paralysie, que nous avons définies comme des événements neurologiques significatifs dans notre analyse. Nous avons également examiné des événements mineurs survenus après la chimiothérapie, notamment des maux de dos, des maux de tête, de la fièvre, des vomissements et une asthénie. Au moins l’un d’entre eux est survenu après 30,70% des doses de chimiothérapie. Les cliniciens impliqués dans les soins des patients recevant une chimiothérapie doivent être conscients de ces résultats et envisager des options de traitement à un taux de neurotoxicité inférieur, comme le méthotrexate systémique à forte dose.

1. Introduction

Les progrès réalisés dans le traitement de nombreuses tumeurs malignes hématologiques et tumorales solides ont amélioré les taux de survie sans maladie. Malheureusement, de telles améliorations sont venues avec une fréquence accrue de rechutes dans les leptoméninges ou le parenchyme du SNC, le plus souvent dans les tumeurs malignes lymphoïdes agressives telles que la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), le lymphome / leucémie de Burkitt et le lymphome lymphoblastique. Les métastases leptoméningéales peuvent également compliquer les tumeurs solides, le carcinome du sein étant le plus souvent associé. Plusieurs traitements ont été développés pour cibler les cellules malignes du SNC afin de prévenir ces événements, le plus souvent la chimiothérapie intrathécale (IT). Les agents chimiothérapeutiques approuvés pour une utilisation intrathécale aux États-Unis comprennent le méthotrexate, la cytarabine, la cytarabine liposomale et le thiotépa. La planification et la posologie de ces médicaments varient selon qu’ils sont utilisés pour la prophylaxie ou le traitement. Les corticostéroïdes sont fréquemment inclus avec la chimiothérapie, le plus souvent l’hydrocortisone, pour augmenter la cytotoxicité et diminuer le risque d’arachnoïdite chimique. La plupart des schémas prophylactiques pour la leucémie et les lymphomes contiennent du méthotrexate, soit en un seul agent, soit en association avec de la cytarabine.

L’objectif de la chimiothérapie informatique est de maximiser l’exposition aux médicaments du SNC par l’introduction directe de LCR, tout en réduisant les toxicités systémiques des médicaments. L’indice thérapeutique étroit et les toxicités potentielles élevées de ces agents signifient que l’administration informatique peut avoir des conséquences potentiellement catastrophiques. L’arachnoïdite chimique, un syndrome aigu survenant quelques heures après l’injection et caractérisé par des maux de tête, des maux de dos, des vomissements, de la fièvre, un méningisme et une pléocytose des liquides cérébraux, est l’un des effets les plus fréquents et potentiellement graves. Des symptômes plus graves ont également été rapportés, notamment un syndrome de la queue de cheval, une encéphalite, un œdème papillaire, une myélopathie, une paraplégie, des paralysie du nerf crânien et des convulsions. Il est possible que l’incidence des complications neurologiques dans ce contexte soit sous-estimée parce que les cas peuvent ne pas être reconnus ou non déclarés. Pour mieux caractériser l’incidence des complications neurologiques secondaires à la thérapie informatique, nous avons examiné des patients adultes séquentiels qui l’ont reçue sur une période de deux ans dans notre établissement. Nous avons documenté les signes et symptômes de neurotoxicité non présents avant l’administration qui se sont développés de manière aiguë par la suite. Nous fournissons un exemple de cas illustratif suivi d’une analyse des événements chez 109 patients consécutifs.

2. Méthodes

Nous avons inclus des patients adultes atteints de tumeurs hématologiques et solides qui ont reçu une chimiothérapie entre janvier 2014 et décembre 2015 à l’Hôpital Jackson Memorial et au Sylvester Comprehensive Cancer Center. Le critère d’évaluation principal étudié était le développement de nouveaux symptômes indiquant une neurotoxicité et / ou une arachnoïdite dans les quatorze jours suivant l’administration de la chimiothérapie, en particulier la paralysie, les paresthésies, les maux de tête, les maux de dos / rigidité nucale, l’asthénie, la fièvre, les nausées ou les vomissements. Des perturbations sensorielles et sphinctériennes supplémentaires, qui peuvent également être associées à une arachnoïdite, n’ont pas été documentées de manière fiable et ont été exclues de l’analyse. Nous avons défini la paralysie et les paresthésies comme des événements neurologiques significatifs aux fins de l’analyse et les autres effets secondaires comme des événements mineurs. Cette division devait permettre de distinguer les toxicités neurologiques plus graves associées à la chimiothérapie des événements ayant moins d’impact sur la qualité de vie et / ou de nature plus systémique.

L’atteinte connue du SNC a été définie comme suit: (1) LCR positif pour la malignité par cytologie et / ou cytométrie en flux à partir d’échantillons prélevés au moment de l’administration ou précédemment en association avec la malignité actuelle du patient; (2) IRM améliorée du cerveau et / ou de la moelle épinière montrant une carcinomatose leptoméningale selon le rapport du radiologue traitant.

Les variables patient et maladie ont été comparées entre les modalités de traitement en utilisant le test du chi carré pour les données catégorielles et le test de Mann-Whitney U pour les données continues. Le risque relatif a été estimé à l’aide de modèles de régression de poisson univariés pour évaluer l’effet de ces caractéristiques sur un événement indésirable spécifique en ce qui concerne les modalités de traitement. Les tests étaient bilatéraux et les résultats étaient considérés comme statistiquement significatifs à p < 0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide des logiciels SAS et R.

Cette étude était une revue rétrospective des dossiers qui n’impliquait aucune interaction avec les patients et, par conséquent, le consentement éclairé spécifique de chaque patient n’était pas requis par notre Comité d’examen institutionnel. Toute information pouvant conduire à l’identification de patients individuels a été exclue. Toutes les procédures suivies étaient conformes aux normes éthiques du comité responsable de l’expérimentation humaine (institutionnel et national) et à la Déclaration d’Helsinki de 1975, telle que révisée en 2008.

3. Résultats

3.1. Cas illustratif, Complications neurologiques graves de la chimiothérapie IT

Une femme hispanique de 61 ans ayant des antécédents de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) de stade IV a été admise pour un traitement de récupération avec du rituximab, de la dexaméthasone, de la cytarabine à forte dose et du cisplatine (R-DHAP). Elle avait auparavant effectué six cycles de rituximab, cyclophosphamide, adriamycine, vincristine et prednisone (R-CHOP) avec douze milligrammes de méthotrexate intrathécal (IT) (MTX) de manière prophylactique dans chaque cycle.

Le jour 1 de R-DHAP, le patient a reçu 12 mg de MTX avec 50 mg de cytarabine. La cytométrie en flux et la cytologie de la ponction lombaire étaient négatives pour la malignité. Le lendemain, le patient s’est plaint d’un mal de tête non postérieur évalué à 7 sur 10 en intensité. Le mal de tête était associé à une photophobie, à des nausées sans vomissements et à une vision double. Elle a nié la raideur de la nuque ou la fièvre. L’acétaminophène ne soulageait pas la douleur, mais le sumatriptan apportait un léger soulagement. Le troisième jour, elle a signalé une faiblesse bilatérale des membres inférieurs, plus à droite qu’à gauche. Elle a également signalé une incapacité à marcher secondaire à la faiblesse, une incontinence rectale et une rétention urinaire. La faiblesse a progressé dans les jours qui ont suivi jusqu’à une paralysie bilatérale des membres inférieurs.

L’examen neurologique était significatif pour la parésie du droit latéral droit (le reste de l’examen du nerf crânien n’étant pas remarquable), une diminution de la force de tous les groupes musculaires des membres inférieurs bilatéraux, une diminution des réflexes dans les tendons patellaires et d’Achille bilatéraux, un Babinski positif à droite et une diminution de la sensation de toucher léger sur le sacrum, les cuisses postérieures et le périnée. Les résultats de l’examen physique n’étaient pas présents avant l’administration de la chimiothérapie informatique. Six jours après l’apparition des symptômes, la LP répétée a de nouveau donné lieu à des études négatives sur l’implication des cellules malignes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La protéine totale du LCR a été élevée à 131 mg / dL, le glucose et le nombre total de cellules étaient dans les limites normales, et la coloration de gram et la culture étaient négatives. L’IRM lombaire et thoracique de la colonne vertébrale a révélé une légère amélioration des racines nerveuses ventrales et dorsales de la queue de cheval, en particulier à T12-L3, et une anomalie diffuse du signal de la moelle épinière centrale la plus importante à partir de T6-L2 (Figure 1(a)). L’imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) a montré une anomalie du signal de FLAIR symétrique dans le tronc cérébral et le cervelet sans restriction de diffusion ni amélioration anormale (Figures 1 (b) -1 (d)).

(a)

(d)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 1

Aucune autre étiologie de ses symptômes n’a été identifiée, et ils ont été attribués à une neurotoxicité induite par la chimiothérapie intrathécale. La patiente n’a pas récupéré sa fonction neurologique et son lymphome systémique a malheureusement progressé peu de temps après. Elle est entrée en soins palliatifs et est décédée des suites de complications de son lymphome systémique.

3.2. Série de cas consécutifs

Au cours de la période d’étude, 109 patients ont reçu une chimiothérapie, dont 74 (68%) étaient des hommes et 35 (32%) des femmes. Quarante-quatre (40%) étaient hispaniques. L’âge médian du patient était de 50 ans; la tranche d’âge était de 20 à 88 ans. Le diagnostic le plus courant était le lymphome diffus à grandes cellules B (40 %), suivi du lymphome ALL à cellules B (28 %), du lymphome ALL à cellules T (8 %) et du lymphome de Burkitt (8 %). Seize (15 %) des patients étaient séropositifs et 3 (2,8 %) présentaient une insuffisance rénale chronique. Au moment du traitement, 33 (30 %) patients présentaient une atteinte du SNC (tableau 1). Le nombre médian de doses de chimiothérapie par patient était de 2 (plage de 1 à 12).

Le traitement consistait en méthotrexate seul, en cytarabine seule ou en méthotrexate + cytarabine. Ni le thiotépa ni le topotécan n’ont été utilisés dans l’un ou l’autre établissement chez des patients adultes au cours de la période considérée. Le nombre total de doses de TI enregistrées était de 355. Il y avait 150 doses de méthotrexate seul, 18 de cytarabine seule et 187 de cytarabine + méthotrexate.

Les taux de chaque symptôme par administration de chimiothérapie sont indiqués dans le tableau 2 et la figure 2. Nous avons également déterminé le taux de survenue de chaque symptôme par patient sur l’ensemble des doses administrées (tableau 2). Les événements neurologiques significatifs la paralysie et/ou les paresthésies sont survenues après 11 doses (3,10 %) touchant 9 patients (8,26 %). Des événements mineurs sont survenus après 109 doses (30,70%) touchant 29 patients (26,61 %). Nous n’avons documenté que les nouveaux symptômes, car les changements systémiques fièvre, nausées, vomissements et asthénie, qui peuvent être associés à une arachnoïdite chimique, peuvent également survenir pour d’autres raisons dans cette population de patients (voir Discussion). Nous avons comparé les taux d’effets indésirables entre les trois modalités de traitement, mais n’avons détecté aucune différence significative (tableau 2). Lorsque la cytarabine liposomale (Dépocyte) a été comparée à la formulation non liposomale, il n’y avait encore aucune différence significative dans les taux d’événements neurologiques indésirables. Il y avait cependant une corrélation significative entre le nombre de traitements informatiques reçus par un patient et la probabilité de ressentir au moins un effet indésirable (coefficient de corrélation 0,35, p = 0,001).

Figure 2

Nous avons également examiné la corrélation entre les événements neurologiques indésirables et les variables indépendantes, en particulier le statut VIH, l’insuffisance rénale et l’atteinte connue du SNC. Il a été constaté que les patients présentant une atteinte connue du système nerveux central présentaient un risque de tout événement ayant une signification statistique limite (RR = 2,9, IC à 95% = 0,99-8,49, p = 0,052) mais avec une signification élevée lorsqu’on ne considère que des événements mineurs (RR = 4,35, IC à 95% = 1,85-10,24, p = 0,0008). Aucune différence n’a été détectée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou le VIH.

4. Discussion

L’incidence globale de la neurotoxicité aiguë de IT MTX chez les enfants est de 3 à 11%, mais l’examen de la littérature révèle que les taux ne sont pas bien définis chez les adultes. Nous rapportons des taux d’événements neurologiques indésirables importants à la suite d’une chimiothérapie utilisée en prophylaxie ou en traitement de l’atteinte leptoméningale connue dans notre centre médical sur une période de deux ans. Nous avons constaté que ces événements se sont produits après 3,1% des doses de chimiothérapie, affectant 8,26% des patients de notre série de cas consécutifs. Les effets secondaires mineurs étaient plus fréquents, survenant après 30,70% des doses et affectant 26.61% des patients au moins une fois au cours de leur traitement. Nous avons constaté une forte corrélation entre le nombre de traitements informatiques reçus et la probabilité de souffrir d’au moins un effet indésirable. Les maux de tête, les nausées, les vomissements, les maux de dos et la fièvre étaient les plus fréquents — qui sont tous des symptômes connus d’arachnoïdite chimique. Nos résultats indiquent une incidence d’effets secondaires neurologiques secondaires à la chimiothérapie intrathécale chez les adultes significativement plus élevée que chez les enfants et qui peut être plus élevée que ce qui est généralement perçu par les praticiens.

Bien que les symptômes tels que les maux de tête et les maux de dos liés à la ponction lombaire ne soient pas rares, les cliniciens doivent également être conscients que ces symptômes peuvent signifier l’apparition imminente d’une toxicité plus significative. On suppose généralement que le méthotrexate est la cause principale de ces neurotoxicités, mais la cytarabine est également une cause majeure connue. Notre série n’a révélé aucune différence de risque relatif d’effets secondaires neurologiques entre le MTX, la cytarabine ou les deux en combinaison. Jabbour et coll. a évalué les complications neurologiques secondaires à la cytarabine liposomale en association avec du méthotrexate à forte dose en tant que traitement prophylactique chez les patients atteints de LAL et a constaté que l’incidence des complications graves était de 16%. Une revue rétrospective plus petite de Gállego Pérez-Larraya et al. l’étude de la cytarabine liposomale administrée en prophylaxie chez des patients atteints de lymphome non Hodgkinien a rapporté que 28% des patients avaient développé une neurotoxicité modérée ou sévère. Il a été constaté que le prétraitement par dexaméthasone orale diminuait les effets secondaires indésirables de la forme de dépôt de cytarabine (DTC).

IT la chimiothérapie pour le traitement et la prophylaxie de l’atteinte du SNC est un pilier de la prise en charge médicale de la leucémie et du lymphome dans le monde entier depuis plusieurs décennies et pour les patients atteints d’atteinte leptoméningée par des tumeurs solides. La survie des patients atteints de propagation leptoméningale de la maladie est cependant faible, tandis que l’incidence des complications précoces et tardives associées à la chimiothérapie peut être élevée. Plusieurs études ont suggéré que le MTX systémique à forte dose (MH) pourrait améliorer le taux de réponse ou la survie des patients atteints du SNC. Glantz et coll. a traité 16 patients atteints de méningite néoplasique provenant d’une variété de tumeurs solides et de lymphomes avec le MTX MH seul et a comparé rétrospectivement les résultats à 15 patients traités par chimiothérapie informatique standard. Une survie médiane significativement plus longue a été observée chez les patients ayant reçu la MH IV MTX (13,8 mois) par rapport à ceux qui l’ont reçu MTX (2,3 mois; P = 0,003). Des échantillons quotidiens de LCR ont été prélevés et des concentrations de MTX ont été mesurées, révélant que l’administration intraveineuse avait atteint des niveaux supérieurs de MTX de LCR. Comme le flux de LCR provient des cellules épendymaires du cerveau jusqu’à la queue de l’équidé où il est résorbé, l’administration de CELUI-ci MTX dans la zone située entre L2 et L3 était sous-optimale. Le topotécan a été utilisé avec un certain succès dans les tumeurs malignes pédiatriques basées sur des propriétés pharmacocinétiques favorables. Chez l’adulte, cependant, le topotécan en monothérapie n’a pas produit de bénéfice clinique par rapport aux traitements standard dans un essai multicentrique de phase 2 chez des patients atteints d’une atteinte méningée par une tumeur maligne. Cependant, une série de cas postérieure a montré que des patients de manière anecdotique pouvaient obtenir un bénéfice clinique pouvant durer jusqu’à 12 mois à partir de CE topotécan.

Olmos-Jimenez et al. réalisation d’une étude observationnelle et prospective en Espagne évaluant une chimiothérapie intrathécale triple standardisée chez des patients adultes en hématologie-oncologie sur une période de 18 mois. Comme dans notre étude, des événements indésirables survenant après l’administration d’une chimiothérapie informatique ont été enregistrés; cependant, cette étude était beaucoup plus petite, ne contenant que 20 patients et 56 traitements. La population étudiée était composée à 75% d’hommes, 50% des patients présentaient un lymphome non Hodgkinien et 5% présentaient une maladie leptoméningale préexistante. Les effets indésirables sont survenus après 39,3 % des 56 doses enregistrées. La grande majorité des événements (96,7 %) étaient de la 1re à la 2e année, un seul événement étant la 3e année. Comme dans notre étude, l’événement indésirable enregistré le plus fréquemment était des maux de tête, suivis de vomissements et de vertiges. Un événement d’administration (1,8 %) a entraîné une polyneuropathie sensorimotrice de grade 2.

5. Limitations

Comme notre étude était rétrospective, la capacité de déterminer la causalité des symptômes est limitée et nous reconnaissons que la population étudiée avait des raisons supplémentaires de développer certains des symptômes rapportés. Étant donné les tumeurs malignes sous-jacentes disparates des patients de notre série, nous n’avons pas étudié la chimiothérapie systémique en tant que facteur de confusion; des études futures devraient déterminer si l’administration simultanée d’agents pouvant provoquer une neuropathie, tels que la vincristine, peut entraîner une augmentation des taux d’événements neurologiques avec l’administration d’une chimiothérapie INFORMATIQUE. Nous pensons que pour la grande majorité des incidents que nous avons analysés ici, cependant, le moment des symptômes par rapport à l’administration de chimiothérapie reflète un lien causal probable. Une mise en garde supplémentaire de cette étude est que nous ne pouvions pas séparer spécifiquement les mesures prophylactiques telles que l’administration d’hydrocortisone en tant que variables indépendantes dans notre analyse en raison du faible nombre et de la documentation incomplète des interventions non pharmacologiques. Les questions concernant l’efficacité des interventions conçues pour prévenir les chimio-toxicités informatiques sont probablement mieux répondues par des études prospectives. L’utilisation des Critères communs de toxicité (CCT) pour définir les symptômes a été envisagée et aurait rendu les effets secondaires que nous rapportons plus facilement comparables aux expériences vécues dans d’autres établissements. Cela n’a cependant pas été possible aux fins de cette analyse rétrospective, dans laquelle la cartographie des patients ne respectait pas systématiquement les critères. C’est une autre question pour laquelle une étude prospective serait bien adaptée.

6. Conclusion

L’approche la plus courante pour la prévention de la propagation du SNC des tumeurs hématologiques est la chimiothérapie, avec ou sans radiothérapie. Son utilisation ne doit pas être écartée, mais les praticiens doivent être conscients des complications potentielles et d’une fréquence qui peut être plus élevée que ce qui est généralement perçu. La prise en compte d’autres formes de thérapie moins toxiques telles que la MH MTX systémique peut être justifiée et, comme souligné, pourrait être plus efficace dans certains cas.

Disponibilité des données

Les données statistiques regroupées utilisées pour étayer les résultats de cette étude sont incluses dans l’article. Des détails supplémentaires utilisés pour étayer les résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande, mais nous ne pouvons pas divulguer de données pouvant conduire à l’identification de patients spécifiques.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts pertinent à cet ouvrage.

Remerciements

Cette étude a été financée par le Sylvester Comprehensive Cancer Center.