Danazol

Pharmacodynamiquemodifier

Le danazol possède une pharmacologie complexe, avec de multiples mécanismes d’action. Ceux-ci comprennent la liaison directe aux récepteurs des hormones sexuelles et leur activation, l’inhibition directe des enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse, la liaison directe aux protéines porteuses d’hormones stéroïdes et leur occupation, ainsi que le déplacement des hormones stéroïdes de ces protéines. Le médicament est caractérisé comme un androgène et un anabolisant faibles, un progestatif faible, une antigonadotrophine faible, un inhibiteur faible de la stéroïdogenèse et un anti-œstrogène fonctionnel.

Modulation des récepteurs de l’hormone stéroïdiennedit

Le danazol est décrit comme possédant une affinité élevée pour le récepteur des androgènes (AR), une affinité modérée pour le récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR), et une affinité médiocre pour le récepteur des œstrogènes (ER). En tant qu’androgène, le danazol est décrit comme faible, étant environ 200 fois moins puissant que la testostérone dans les essais biologiques. Le médicament peut agir à la fois comme agoniste et antagoniste de la PR en fonction de l’essai biologique, ce qui indique qu’il pourrait être considéré comme un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM). Bien que l’affinité et l’efficacité du danazol lui-même au niveau de la PR soient relativement faibles, l’éthistérone, l’un des principaux métabolites du danazol, est décrite comme un progestatif faible (et a été utilisée cliniquement comme progestatif), ce qui sert vraisemblablement à augmenter l’activité progestative in vivo du danazol. L’activité du danazol à l’URGENCE est considérée comme minime, bien qu’à des concentrations très élevées, le médicament puisse agir de manière significative en tant qu’agoniste de l’urgence. Le danazol est considéré comme agissant de manière significative en tant qu’agoniste du GR et, par conséquent, en tant que glucocorticoïde. Conformément, il peut supprimer le système immunitaire à des doses suffisantes.

Inhibition de la stéroïdogenèse enzymesEdit

Le danazol agit comme inhibiteur, à des degrés divers, d’une variété d’enzymes stéroïdogènes, y compris l’enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol, la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase / Δ5-4 isomérase, la 17α-hydroxylase, la 17,20-lyase, la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase, la 21-hydroxylase et la 11β-hydroxylase. Il s’est également avéré être un inhibiteur faible de la sulfatase stéroïdienne (Ki = 2,3–8.2 µM), l’enzyme qui convertit la DHEA-S en DHEA et le sulfate d’estrone en estrone (qui peut ensuite être transformé respectivement en estrone (avec l’androstènedione comme intermédiaire) et en estradiol), bien qu’une autre étude ait rapporté que son inhibition était puissante et potentiellement cliniquement pertinente. Bien qu’en contradiction avec les données ci-dessus, une autre étude a révélé que le danazol inhibait également faiblement l’aromatase, avec une inhibition de 44% à une concentration de 10 µM.

Conformément à son inhibition de la stéroïdogenèse, des études cliniques ont démontré que le danazol inhibe directement et de manière marquée la stéroïdogenèse surrénale, ovarienne et testiculaire in vivo. La production enzymatique d’estradiol, de progestérone et de testostérone s’est avérée inhibée.

Pour référence, les concentrations circulantes de danazol sont de l’ordre de 2 µM à une dose de 600 mg / jour chez la femme.

Occupation et régulation à la baisse des protéines du porteurmodifier

Le danazol est connu pour se lier à deux protéines porteuses d’hormones stéroïdes: la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), qui lie les androgènes et les œstrogènes; et la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), qui lie la progestérone et le cortisol. La liaison du danazol à la SHBG est considérée comme plus importante cliniquement. En occupant la SHBG et la CBG, le danazol augmente le rapport entre la testostérone libre et la testostérone liée aux protéines plasmatiques, l’estradiol, la progestérone et le cortisol. Le tableau à droite montre la différence de taux de testostérone chez les femmes préménopausées traitées au danazol.

Comme on peut le voir, le pourcentage de testostérone libre est triplé chez les femmes traitées au danazol. La capacité du danazol à augmenter les niveaux de testostérone libre suggère qu’une partie de ses faibles effets androgènes sont médiés indirectement en facilitant l’activité de la testostérone et de la dihydrotestostérone par le déplacement de celles-ci de SHBG. Cependant, en plus de se lier à la SHBG et de l’occuper, le danazol diminue également la production hépatique de SHBG et donc les niveaux de SHBG, et une régulation négative de la SHBG peut également être impliquée. Le danazol diminue probablement la production hépatique de SHBG en réduisant l’activité œstrogénique et en augmentant l’activité androgénique dans le foie (à mesure que les androgènes et les œstrogènes diminuent et augmentent, respectivement, la synthèse hépatique de SHBG). Conformément à l’idée que la suppression de la SHBG est impliquée dans les effets androgènes du danazol, le médicament a des effets androgènes synergiques plutôt qu’additifs en combinaison avec la testostérone dans les essais biologiques (ce qui est probablement secondaire à l’augmentation des niveaux de testostérone libre).

Il est à noter que la 2-hydroxyméthyléthistérone, un métabolite majeur du danazol, circule à des concentrations 5 à 10 fois supérieures à celles du danazol et est deux fois plus puissante que le danazol pour déplacer la testostérone du SHBG. En tant que tel, la majeure partie de l’occupation de SHBG par le danazol peut en fait être due à ce métabolite.

Activité antigonadotropiquemodifier

Par sa faible activité progestative et androgénique, par l’activation de la PR et de l’AR dans l’hypophyse, le danazol produit des effets antigonadotropes. Bien qu’il n’affecte pas de manière significative les niveaux d’hormone lutéinisante basale (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) chez les femmes préménopausées (et ne supprime donc pas profondément les niveaux de gonadotrophines ou d’hormones sexuelles comme le font d’autres antigonadotrophines plus fortes), le médicament empêche la montée subite à mi-cycle des niveaux de ces hormones pendant le cycle menstruel. Ce faisant, il supprime les augmentations des niveaux d’œstrogène et de progestérone à ce moment et empêche l’ovulation.

Mécanisme d’action dans l’endométriosedit

Parce que le danazol réduit la production et les niveaux d’œstrogènes, il possède des propriétés anti-œstrogènes fonctionnelles. La combinaison de ses actions anti-œstrogènes, androgènes et progestatives ou antiprogestogènes provoque une atrophie de l’endomètre, ce qui atténue les symptômes de l’endométriose.

Effets chez les hommesdit

Chez les hommes, le danazol inhibe la sécrétion de gonadotrophines et diminue nettement les niveaux de testostérone, probablement en raison de ses actions en tant qu’inhibiteur de la stéroïdogenèse et antigonadotrophine. Cependant, même à la dose la plus élevée évaluée (800 mg / jour), la spermatogenèse est restée inchangée.

Pharmacocinétiquemodifier

La biodisponibilité du danazol est faible. De plus, les niveaux circulants de danazol n’augmentent pas proportionnellement avec l’augmentation des doses, ce qui indique une saturation de la biodisponibilité. Avec l’administration d’une dose unique, il a été constaté qu’une augmentation de 4 fois de la dose de danazol n’augmentait les niveaux de pointe que de 1,3 et 2,2 fois et les niveaux d’aire sous la courbe de 1,6 et 2,5 fois respectivement à jeun et à jeun. Des résultats similaires ont été observés pour l’administration chronique. Il a été constaté que la prise de danazol avec de la nourriture (> 30 grammes de matières grasses) augmentait la biodisponibilité et les niveaux de pointe de danazol de 3 à 4 fois avec une dose unique et de 2 à 2,5 fois avec une administration chronique. Après l’administration de danazol, les concentrations maximales se produisent après 2 à 8 heures, avec une médiane de 4 heures. Les niveaux de danazol à l’état d’équilibre sont atteints après 6 jours d’administration deux fois par jour. Le danazol est lipophile et peut se diviser en membranes cellulaires, ce qui indique qu’il est susceptible de se distribuer profondément dans les compartiments tissulaires. Le volume de distribution du danazol est de 3,4 L. Le danazol est connu pour être une protéine plasmatique liée à l’albumine, au SHBG et au CBG.

Le danazol est métabolisé dans le foie par des enzymes telles que le CYP3A4. Sa demi-vie d’élimination a varié selon les études, mais s’est avérée être de 3 à 10 heures après une dose unique et de 24 à 26 heures avec une administration répétée. Les principaux métabolites du danazol sont la 2-hydroxyméthyléthistérone (également connue sous le nom de 2-hydroxyméthyldanazol; formé par le CYP3A4 et décrit comme inactif) et l’éthistérone (un progestatif et un androgène), et d’autres métabolites mineurs comprennent la δ2-hydroxyméthyléthistérone, la 6β-hydroxy-2-hydroxyméthyléthistérone et la δ1-6β-hydroxy-2-hydroxyméthyléthistérone. Au moins 10 métabolites différents ont été identifiés. Le danazol est éliminé dans l’urine et les fèces, les deux métabolites primaires dans l’urine étant la 2-hydroxyméthyléthistérone et l’éthistérone.