Cet article passe en revue les preuves scientifiques recueillies au cours des 50 années d’existence du dimenhydrinate sur le marché pharmaceutique, sur son efficacité et son innocuité en tant que traitement des symptômes du mal des transports, des vertiges et des vomissements en période postopératoire.
Le mal des transports est un trouble transitoire causé par des mouvements généralement générés par divers moyens de transport (navire, voiture, avion). Il est également appelé mal des transports. Sa cause est une mauvaise intégration dans le système nerveux central des afférences reçues par les trois structures impliquées dans l’orientation spatiale (labyrinthe, œil et système proprioceptif). Il peut être produit par la perception individuelle des changements dans les mouvements d’accélération linéaires et angulaires, ainsi que par des stimuli individuels sans avoir besoin de changements environnementaux 1. Dans des conditions normales, l’organisme a une grande capacité d’orientation spatiale: le sujet est capable d’apprendre de nouvelles références et de les intégrer dans le système nerveux. La mauvaise intégration des afférences spatiales provoque une grande parade nuptiale de manifestations végétatives, dont la plus caractéristique est la nausée, avec ou sans vomissements. La pâleur du visage et la transpiration froide sont également très fréquentes, ainsi que l’hypotension, la mydriase et l’hypersécrétion salivaire au début, suivies d’une hyposialie1. Son apparence dépend de la sensibilité de chaque personne et il existe une grande variabilité interindividuelle. Ainsi, les enfants de moins de deux ans sont rarement touchés, tandis que la susceptibilité augmente rapidement avec l’âge, atteignant le maximum entre quatre et dix ans et diminuant progressivement par la suite. Peu importe leur âge, les femmes sont plus sensibles que les hommes. 2
PRÉVENTION DU MAL DES TRANSPORTS
Des mesures non pharmacologiques et l’administration de médicaments sont recommandées pour la prévention du mal des transports. Parmi les premiers, il ne faut pas voyager à jeun, éviter les aliments riches en lipides, chercher une position allongée, diminuer autant que possible les mouvements de la tête, regarder dans le sens du voyage et s’abstenir de lire pendant le voyage. Le traitement pharmacologique est symptomatique. En général, des effets de blocage du système neuronal histaminergique (anti-H1), dopaminergique (anti-D2) et cholinergique (anti-M) sont recherchés.1
Le vertige consiste en une illusion de mouvement, généralement en rotation. Son apparition indique un dysfonctionnement unilatéral du système vestibulaire, qui peut être périphérique (labyrinthe vestibulaire de l’oreille interne et du nerf vestibulaire) ou central (noyaux vestibulaires du tronc cérébral et ses connexions avec le cervelet et le lobe temporal). Le traitement symptomatique du vertige comprend l’administration de neuroleptiques, tels que le sulpiride ou la thiéthylpérazine, ou d’antihistaminiques H1, tels que le dimenhydrinate, la diphenhydramine ou la méclizine3.
Le dimenhydrinate est un antagoniste des récepteurs de l’histamine H1 commercialisé en Espagne depuis 1952. Le but de cette étude est d’analyser les études qui fournissent des preuves de l’efficacité clinique du dimenhydrinate dans la prophylaxie et le traitement du mal des transports, le traitement des vertiges et dans la prophylaxie des vomissements postopératoires.
PHARMACOLOGIE DU DIMENHYDRINATE
Le Dimenhydrinate est un antagoniste des récepteurs de l’histamine H1 composé d’une combinaison de diphenhydramine et de 8-chlorothéophylline. Les effets du dimenhydrinate semblent être dus à la présence de diphenhydramine dans le complexe moléculaire 4. Le dimenhydrinate exerce des effets dépresseurs du système nerveux central, anticholinergiques, antiémétiques, antihistaminiques et anesthésiques locaux. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas entièrement connu, son activité anticholinergique est susceptible de jouer un rôle majeur dans son action anticinétotique.5 On sait que certains antihistaminiques réduisent la stimulation vestibulaire et inhibent la fonction labyrinthique.6 Il est cependant possible que cela implique également une action antihistaminique centrale et, en ce sens, il a été suggéré récemmente7 que le mouvement qui provoque le mal des transports serait un stimulus capable d’activer le système histaminergique dans l’hypothalamus, avec la stimulation conséquente des récepteurs H1 dans le centre du vomissement dans le tronc cérébral. Les antihistaminiques H1 seraient capables de prévenir le mal des transports en bloquant les récepteurs H1 situés au centre des vomissements.
Le dimenhydrinate est largement et rapidement absorbé après administration orale. Le Tmax est de 2 h, bien que l’effet antiémétique apparaisse à 15-30 min et que sa durée soit de 3-6 h8. Bien que peu d’informations soient disponibles sur la distribution et le métabolisme du dimenhydrinate, il est probable que, comme d’autres antihistaminiques, le médicament sera largement distribué, traversera le placenta, métabolisé dans le foie et excrété dans les urines. De petites quantités se propagent au lait maternel5.
Études cliniques
En 1949, Gay LN et Carliner PE ont publié la première étude montrant l’efficacité du dimenhydrinate dans la prophylaxie et le traitement du « mal de mer » 9,10 et Strickland A et Hanh GL ont publié une étude sur le dimenhydrinate dans la prophylaxie du mal des transports causé par le vol en avion.11 Toujours la même année, Campbell HD a publié une étude sur l’efficacité du dimenhydrinate en tant qu’antiémétique chez des patients subissant une intervention de fenestration labyrinthique12. Depuis lors, plusieurs études ont été publiées sur l’efficacité et la sécurité du dimenhydrinate dans la kinétose13-16, le vertige, 17 et la prophylaxie des vomissements postopératoires.18-22 Chacune de ces études est discutée ci-dessous.
DIMENHYDRINATE ET MAL DES TRANSPORTS
Les résultats de certaines études sur l’efficacité et l’innocuité du traitement par dimenhydrinate des symptômes du mal des transports sont présentés ci-dessous.
Étude de Gay et Carliner
L’étude de Gay LN et Carliner PE9,10 sur l’efficacité du dimenhydrinate dans la prophylaxie et le traitement du « mal de mer » a été menée chez 485 soldats de l’armée américaine, qui ont effectué un voyage en mer de New York à Bremerhaven, en Allemagne, et ont démontré la supériorité du dimenhydrinate sur le placebo à la fois dans la prophylaxie et le traitement du mal des transports établi.
Étude Strickland et Hanh
Strickland A et Hanh GL11 ont mené une étude sur 216 sujets, sélectionnés sur une base de l’US Air Force, qui ont été soumis à des vols d’une heure dans des conditions de turbulence simulées par le pilote. Les sujets ont reçu soit un comprimé de 100 mg de dimenhydrinate, soit un placebo, administré 25 à 45 min avant le vol; 108 sujets ont reçu du dimenhydrinate et 108 ont reçu un placebo. Des symptômes de mal des transports sont apparus chez 31 (28,7%) sujets traités par dimenhydrinate et 60 (55,6%) sujets traités par placebo.
Étude Arner
Arner O, et al13 ont publié les résultats de deux études réalisées, respectivement, pendant deux phases d’un voyage en mer. Les sujets ont reçu au hasard l’un des quatre traitements suivants: dimenhydrinate, à la dose de 2 comprimés de 50 mg administrés deux fois par jour; meclizine, à la dose d’un comprimé de 25 mg toutes les 24 h; prométhazine plus amphétamine, à la dose d’un comprimé de 15 mg prométhazine plus 10 mg d’amphétamine toutes les 24 h; ou placebo. Les comprimés ont été administrés immédiatement après le départ du port. Au cours des 48 premières heures, une série de données relatives à la présentation et à la gravité du mal des transports ont été enregistrées, notamment l’incidence des nausées et des vomissements, la capacité d’effectuer divers travaux ou l’incapacité de travailler et l’isolement au lit. Pour chacun des traitements, le « degré de protection » contre le mal des transports a été calculé, entre autres paramètres, à l’aide de la formule illustrée à la figure 1.
Fig. 1. Formule pour calculer le degré de protection contre la kinétose13
L’efficacité des trois traitements actifs a été comparée l’une à l’autre en supposant une efficacité de 100 pour le dimenhydrinate et à partir de la formule reflétée dans la figure 2.
Fig. 2. Formule pour calculer l’efficacité des trois traitements actives13
Dans la première de ces études, 151 sujets ont été inclus. Les degrés de protection (%) contre le mal des transports étaient respectivement de 43, 49 et 52 pour le dimenhydrinate, la méclizine et la prométhazine plus l’amphétamine, et l’efficacité était de 100, 114 et 121 pour chacun des trois médicaments.
La deuxième étude comprenait 162 sujets. Les degrés de protection (%) contre le mal des transports étaient respectivement de 67, 63 et 63 pour le dimenhydrinate, la méclizine et la prométhazine plus l’amphétamine, et l’efficacité était de 100, 94 et 94 pour chacun des trois médicaments.
L’analyse conjointe des résultats des deux études a montré que les degrés de protection (%) contre le mal des transports étaient respectivement de 75, 76 et 74 pour le dimenhydrinate, la méclizine et la prométhazine plus l’amphétamine, et que l’efficacité était de 100, 104 et 101 pour chacun des trois médicaments.
Il n’y avait pas de différences significatives d’efficacité entre les groupes de médicaments actifs. Dans la première étude, l’incidence de fatigue et de somnolence était plus élevée dans le groupe traité au dimenhydrinate, ce qui, dans certaines circonstances (lorsqu’il n’est pas nécessaire de maintenir une certaine activité pendant le voyage), était considéré par les auteurs comme un avantage.
Étude Muth
Muth ER, et al14 ont mené une étude croisée en double aveugle chez 20 volontaires sains ayant subi un mouvement de rotation après administration de dimenhydrinate (un comprimé de 100 mg) ou d’un placebo, séparés deux fois d’au moins une semaine. L’effet du dimenhydrinate sur l’activité électrique de l’estomac a été évalué par électrogastrogramme, ainsi que les symptômes subjectifs du mal des transports.
Pendant la rotation, les tachyarythmies gastriques ont augmenté de manière significative après le traitement par placebo (étude p
menée par Weinstein et Stern
Weinstein SE et Stern RM15 ont comparé les effets du dimenhydrinate et de la cyclizine sur le système nerveux central et sur l’activité électrique de l’estomac. L’étude a été menée sur 23 sujets et la méthodologie était similaire à celle de l’étude précédente. Les deux médicaments ont été administrés par voie orale à des doses de 50 mg. Il n’y avait pas de différences significatives entre les deux médicaments en termes de symptômes subjectifs du mal des transports, mais la somnolence était plus élevée avec le dimenhydrinate avec de la cyclizine
(p
Étude de Seibel
Seibel K, et al16 ont mené une étude en double aveugle pour croiser et chez 24 sujets sains ayant des antécédents de mal des transports, chez ceux qui ont subi une stimulation calorique du tympan, une méthode standard pour provoquer des symptômes du mal des transports. Les traitements étudiés consistaient en : a) trois chewing-gums contenant 20 mg de dimenhydrinate chacun et un comprimé placebo; (b) un comprimé contenant 50 mg de dimenhydrinate et trois gommes placebo, et (c) trois gommes placebo et un comprimé placebo. Les traitements ont été séparés par une semaine de lavage. Le critère d’évaluation principal de l’étude consistait en la quantité de sodium excrétée dans la sueur dans deux zones de la peau du front d’un diamètre de 5,5 cm chacune, pendant 25 minutes de stimulation calorique. La quantité de sodium dans la sueur a été déterminée par spectrophotométrie à la flamme. De plus, une nystagmographie, un test oculodynamique et des potentiels évoqués auditifs ont été réalisés. De plus, nous avons évalué la sensation subjective de vertige à l’aide d’une échelle visuelle analogique de 100 mm
La quantité de sodium dans la sueur est réduite d’environ 50% avec les deux formes pharmaceutiques de dimenhydrinate par rapport au placebo (p
DIMENHYDRINATE ET VERTIGO
suite aux résultats de certaines études sur l’efficacité et la sécurité du traitement symptomatique du vertige par dimenhydrinate.
L’étude de Campbell
Campbell a étudié l’efficacité du dimenhydrinate chez des patients subissant une intervention de fenestration labyrinthique12. Nous avons inclus 28 patients qui ont reçu 200 mg (deux comprimés) de dimenhydrinate à leur retour de la salle d’opération. Par la suite, les patients ont reçu quatre doses de 100 mg de dimenhydrinate, chacune à intervalles de 3 h, jusqu’à ce qu’une dose totale de 600 mg soit terminée le jour de l’intervention. Le lendemain, les patients ont reçu six doses de 100 mg de dimenhydrinate chacune à des intervalles de 3 heures. Les 28 patients ont répondu au traitement: 8 présentaient un soulagement marqué du vertige, 9 un soulagement considérable et 11 un soulagement modéré.
Étude Merill
Merill KA, et al17 ont mené une étude parallèle randomisée en double aveugle sur 74 patients qui se sont rendus aux urgences de l’hôpital pour des vertiges. Les patients ont reçu soit 2 mg de lorazépam, soit 50 mg de dimenhydrinate, tous deux par voie intraveineuse. La variable principale de l’étude était le changement de la sensation de vertige pendant la marche du prétraitement à 2 heures après le traitement, évalué par une échelle de vertige à 10 points, dans laquelle la valeur 10 correspondait à la sensation maximale possible et la valeur 1 à aucune sensation.
Dans le groupe traité au dimenhydrinate, l’échelle des vertiges a diminué de 1,5 unité par rapport au groupe traité au lorazépam (p
PROPHYLAXIE POSTOPÉRATOIRE des VOMISSEMENTS au DIMENHYDRINATE
Les résultats de certaines études sur l’efficacité et la sécurité de la prophylaxie postopératoire des vomissements au dimenhydrinate sont présentés ci-dessous.
Étude Vener
Vener DF, et al18 a mené une étude parallèle randomisée, en double aveugle, pour déterminer l’efficacité antiémétique du dimenhydrinate, par rapport au placebo, après une chirurgie ambulatoire pour le strabisme chez les enfants. Nous avons inclus 80 patients, âgés de 1 à 12 ans, sans antécédents de vomissements ou ayant reçu des antiémétiques dans les 24 heures précédant la chirurgie. Les patients ont été traités par dimenhydrinate, à des doses de 0,5 mg / kg jusqu’à un maximum de 25 mg, ou par placebo, administré par voie intraveineuse pendant l’induction de l’anesthésie. Le dimenhydrinate de secours, à une dose de 0,5 mg / kg par voie intraveineuse, a été administré à tous les patients ayant présenté deux épisodes de vomissements ou plus au cours de la période de récupération à l’hôpital. Les patients ont été transférés de la salle de réveil à une unité intermédiaire lorsqu’ils étaient éveillés et sans douleur. Les épisodes de vomissements postopératoires et l’endroit où ils se sont produits ont été enregistrés. Ces épisodes étaient considérés comme différents lorsque plusieurs minutes s’écoulaient entre eux sans que le patient ne présente de nausées ou de vomissements. Les critères de sortie de l’hôpital étaient la stabilité des signes vitaux et si le patient était éveillé ou pouvait être facilement réveillé. La fréquence et l’heure de présentation de tous les épisodes de vomissements au cours des 24 premières heures suivant l’intervention ont été enregistrées par les parents dans un journal intime. Le lendemain de la sortie de l’hôpital, l’un des chercheurs a téléphoné aux parents. Les journaux ont été retournés par courrier ou lors de la première visite après l’intervention. Le critère d’évaluation principal de l’étude était l’incidence des vomissements postopératoires.
Au cours de la période globale de l’étude, l’incidence des vomissements dans les groupes dimenhydrinate et placebo, respectivement, était de 30% et 65% (p = 0,003). Pendant le séjour à l’hôpital, l’incidence des vomissements était de 10% dans le groupe dimenhydrinate et de 38% dans le groupe placebo (p = 0,008). Entre la sortie de l’hôpital et 24 heures après la chirurgie, l’incidence des vomissements était de 23% dans le groupe dimenhydrinate et de 58% dans le groupe placebo (p = 0,002). Rescue dimenhydrinate a été administré à 3 patients du groupe dimenhydrinate et à 9 patients du groupe placebo. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes dans l’intervalle de temps écoulé jusqu’à ce que les patients se réveillent de l’anesthésie, ainsi que dans les temps passés dans la salle de réveil et dans l’unité intermédiaire.
Étude Welters
Une étude subséquente, randomisée, en double aveugle, parallèle et contrôlée contre placebo 19 a été réalisée sur 301 enfants âgés de 4 à 10 ans ayant subi une chirurgie du strabisme. Pour être inclus dans l’étude, les patients ne doivent pas avoir d’antécédents de fièvre, de vomissements ou avoir reçu des antiémétiques dans les 24 heures précédant la chirurgie. Les patients atteints de troubles neurologiques ont également été exclus de l’étude. Au moins 30 min avant l’induction de l’anesthésie, les patients ont été traités avec des suppositoires contenant chacun 40 ou 70 mg de dimenhydrinate ou un placebo. La dose de dimenhydrinate administrée était de 2 à 3 mg / kg, de sorte que les enfants de moins de 23 kg ont reçu des suppositoires de 40 mg et ceux de poids supérieur ont reçu des suppositoires de 70 mg.Rescue dimenhydrinate a été administré sous forme de suppositoires à 40 ou 70 mg après deux épisodes de vomissements ou plus ou à la demande du patient. Les patients sont restés à l’hôpital jusqu’à 18 h après l’extubation. Le critère d’évaluation principal de l’étude était l’incidence des vomissements postopératoires. D’autres variables ont également été évaluées, comme le besoin de médicaments de secours et la durée du séjour dans la salle de réveil. Le médicament preanestésica a été classé comme « excessif », « bon », « acceptable » ou « insuffisant »
L’incidence globale des vomissements était de 30,7% dans le groupe dimenhydrinate et de 60,1% dans le groupe placebo (p
Étude de Schlager
Une autre étude comparative entre le dimenhydrinate administré par voie rectale et le placebo a été publiée par Schlager A, et al20. Nous avons inclus 40 patients âgés de 3 à 12 ans, qui ont subi une chirurgie du strabisme. Les patients ayant des antécédents de troubles gastriques ou intestinaux ou de vomissements au cours de la semaine précédente, ainsi que ceux qui ont reçu un traitement médical immédiatement avant la chirurgie, ont été exclus. Les patients ont reçu au hasard du dimenhydrinate à 50 mg par voie rectale ou un placebo 30 min avant l’induction de l’anesthésie. Tous les patients sont restés à l’hôpital pendant au moins 24 h. L’équipe soignante a enregistré l’incidence des vomissements pendant 24 h après l’induction de l’anesthésie. Le dimenhydrinate de secours, sous forme de suppositoires à 50 mg, a été administré à des patients qui ont vomi plus d’une fois.
L’incidence des vomissements était de 15% dans le groupe dimenhydrinate et de 70% dans le groupe placebo (p = 0,001). Un patient du groupe dimenhydrinate et 9 du groupe placebo ont reçu un médicament de secours. Aucun effet indésirable tel qu’une sédation, une hypotension, des troubles du système nerveux central ou des réactions cutanées n’a été observé chez les patients recevant du dimenhydrinate.
Eberhart étude
Eberhart LHJ, et al21 ont mené une étude pour déterminer si une dose intraveineuse de dimenhydrinate suivie de trois doses du médicament administrées par voie rectale offrait une protection suffisante contre les vomissements postopératoires chez les patients adultes. L’étude était en double aveugle, avec affectation aléatoire des traitements, stratification selon le type de chirurgie et conception parallèle. Nous avons inclus 150 femmes qui ont subi une résection thyroïdienne (n = 50), une cholécystectomie laparoscopique (n = 50) et une arthroscopie (n = 50). Les patients traités par des antiémétiques ou ayant eu des nausées ou des vomissements au cours des deux semaines précédant la chirurgie ont été exclus de l’étude. Après induction de l’anesthésie, les patients ont reçu 62 mg de dimenhydrinate dans 100 ml de sérum physiologique ou un placebo (100 ml de sérum physiologique), et 5, 10 et 20 heures plus tard ont reçu un suppositoire avec 150 mg de dimenhydramine ou un placebo.
Au cours des 2 premières heures postopératoires, les patients ont été surveillés pour des nausées et des épisodes émétiques éventuels dans la salle de réveil. Les nausées et les vomissements ont été regroupés comme un « épisode émétique ». À 5, 8, 24 et 48 heures, les patients postopératoires ont été visités dans la chambre d’hôpital et les patients et le personnel infirmier ont été interrogés sur la présentation des épisodes émétiques depuis la dernière visite. Les patients ont évalué les nausées sur une échelle analogique visuelle de 10 cm.Les patients présentant des nausées de plus de 10 m ont reçu du métoclopramide, suivi du dropéridol dans les cas où le métoclopramide était inefficace. Les patients chez lesquels des nausées ou des vomissements persistaient malgré ce traitement ont reçu du tropisétron. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le nombre de patients complètement exempts de nausées et de vomissements pendant la période postopératoire. De plus, les épisodes de nausées et de vomissements ont été classés comme absents, légers, modérés ou sévères en fonction de leur durée, de leur gravité sur l’échelle analogique visuelle et de la nécessité d’antiémétiques.
67 patients traités par dimenhydrinate et 66 patients traités par placebo ont pu être évalués pour une analyse d’efficacité. Des nausées ou des vomissements postopératoires sont survenus chez 61,2% des patients du groupe dimenhydrinate et 84,8% des patients du groupe placebo (p = 0,004). Dix patients du groupe dimenhydrinate et 26 du groupe placebo ont présenté des épisodes sévères. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes dans l’incidence des effets indésirables. Il y avait cependant une incidence plus élevée (tendance non significative) de sécheresse buccale à 8 et 24 h après la chirurgie dans le groupe dimenhydrinate. Un nombre similaire de patients dans les deux groupes ont subi une sédation.
Étude Kothari
Une étude récente a comparé le dimenhydrinate à l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements chez les patients subissant une cholécystectomie laparoscopique.22 L’étude était en double aveugle, parallèle et avec affectation aléatoire des traitements. Nous avons inclus 128 patients traités par 50 mg de dimenhydrinate ou 4 mg d’ondansétron, tous deux administrés par voie intraveineuse, avant l’induction de l’anesthésie. Les variables évaluées consistaient en la fréquence des nausées, des nausées et des vomissements pendant la période postopératoire, le besoin d’antiémétiques de secours, la nécessité d’une nuit d’hospitalisation en raison de la persistance des nausées et des vomissements et la fréquence des nausées et des vomissements 24 h après la sortie de l’hôpital.
108 patients pouvaient être évalués pour une analyse d’efficacité. Il n’y avait pas de différences significatives dans les paramètres d’efficacité entre les deux groupes. Le nombre d’événements indésirables rapportés par les patients était de 14 dans le groupe dimenhydrinate et de 2 dans le groupe ondansétron (p = 0,050). Les auteurs ont conclu que le dimenhydrinate est aussi efficace que l’ondansétron dans la prophylaxie des nausées et des vomissements postopératoires chez les patients subissant une cholécystectomie laparoscopique et que l’utilisation de dimenhydrinate à la place de l’ondansétron dans cette indication représente une économie potentielle de 7,25 millions de dollars par an aux États-Unis.
CONCLUSIONS
Les études cliniques publiées fournissent des preuves globales de l’efficacité et de l’innocuité du dimenhydrinate dans la prophylaxie et le traitement du mal des transports, ainsi que dans le traitement des vertiges et dans la prophylaxie des vomissements postopératoires. *