Eloxatin

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont discutés en détail dans d’autres sections de l’étiquette:

• Anaphylaxie et réactions allergiques
• Neuropathie
• Neutropénie sévère
• Toxicités pulmonaires
• Hépatotoxicité
• Toxicités cardiovasculaires
• Rhabdomyolyse

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’adrug ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Plus de 1100 patients atteints d’un cancer du côlon de stade II ou III et plus de 4 000 patients atteints d’un cancer colorectal avancé ont été traités dans des études cliniques avec l’ÉLOXATINE. Les effets indésirables les plus courants chez les patients atteints d’un cancer du côlon de stade II ou III recevant un traitement adjuvant étaient une neuropathie sensorielle périphérique, une neutropénie, une thrombocytopénie, une anémie, des nausées, une augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines, une diarrhée, des vomissements, une fatigue et une stomatite. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients précédemment non traités et traités étaient les neuropathies sensorielles périphériques, la fatigue, la neutropénie, les nausées, les vomissements et la diarrhée.

Association d’Adjuvants à l’ÉLOXATINE et au 5-fluorouracile/ leucovorine en perfusion chez des patients atteints d’un cancer du côlon

Mille cent huit patients atteints d’un cancer du côlon de stade IIor III, ayant subi une résection complète de la tumeur primitive, ont été traités dans une étude clinique avec l’ÉLOXATINE en association avec le 5-fluorouracile / leucovorine en perfusion. L’indice d’effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 70 % dans le bras combiné ELOXATINE et de 31 % dans le bras perfusionnel 5-fluorouracile/leucovorine. Les réactions adverses dans ce procès sont présentées dans les tableaux ci-dessous. L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 15% des patients recevant de l’éloxatine et du 5-fluorouracile/leucovorine en perfusion. Le 5fluorouracile/leucovorine et l’ÉLOXATINE sont associés à des antagonistes gastro-intestinaux ou hématologiques. Lorsque l’ÉLOXATINE est administrée en association avec l’infusion5fluorouracile / leucovorine, l’incidence de ces événements est augmentée.

L’incidence des décès dans les 28 jours suivant le dernier traitement, quelle que soit la causalité, était de 0,5 % (n = 6) dans les deux bras de l’association ELOXATINE et du 5-fluorouracile/leucovorine, respectivement. Les décès dans les 60 joursde l’initiation du traitement ont été de 0,3 % (n = 3) dans les deux branches de l’association ELOXATINE et de la 5-fluorouracile/leucovorine, respectivement. Sur le bras ELOXATINcombinaison, 3 décès étaient dus à une septicémie / septicémie neutropénique, 2 à un saignement intracérébral et un à une pneumonie éosinophile. Sur le bras 5-fluorouracile / leucovorine, un décès était dû au suicide, 2 à partir du syndrome de Steven-Johnson (1 patient avait également une septicémie), 1 cause inconnue, 1 infarctus cérébral anoxique et 1 rupture probable de l’aorte abdominale.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans l’essai clinique sur le cancer du côlon en traitement adjuvant par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans le bras ELOXATINE et infusionnel5-fluorouracile/leucovorine pour les événements dont l’incidence globale est ≥ 5 % et pour les événements de grade NCI 3/4 dont l’incidence est ≥ 1 %.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez les patients avec un ColonCancer recevant un traitement Adjuvant (≥ 5% de tous les patients et avec ≥ 1% d’événements de grade 3/4 de l’ICN)

Le tableau suivant fournit des réactions adverses rapportées dans l’essai clinique sur le cancer du côlon en thérapie adjuvante par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans l’éLOXATINE et la perfusion bras 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec des indices globaux ≥ 5% mais avec des incidences < 1% des événements de grade NCI 3/4.

Tableau 4: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un cancer du côlon recevant un traitement adjuvant (≥ 5% de tous les patients, mais avec < 1% d’événements de grade 3/4 de l’ICN)

Bien que des événements spécifiques puissent survenir, la fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmeset chez les patients < 65 et ≥ 65 ans. Cependant, les événements de grade 3 / 4 suivants étaient plus fréquents chez les femelles: diarrhée, fatigue, granulocytopénie, nausée et vomissements. Chez les patients ≥ 65 ans, l’incidence de la diarrhée et de la granulocytopénie de grade 3 / 4 était plus élevée que chez les patients plus jeunes. Insuffisantles tailles de sous-groupes ont empêché l’analyse de la sécurité par race. Les réactions adverses supplémentaires suivantes ont été rapportées chez ≥ 2% et < 5% des patients du bras combiné Eloxatine et 5-fluorouracile / leucovorine (répertorié dans l’ordre de fréquence décroissant): douleur, leucopénie, diminution de poids, toux.

Le nombre de patients ayant développé des tumeurs malignes secondaires était similaire; 62 dans le bras combiné à l’ÉLOXATINE et 68 dans le bras perfusionnel 5-fluorouracile/leucovorine. Une analyse exploratoire a montré que le nombre de décès dus à des tumeurs malignes secondaires était de 1,96% dans le bras combiné à l’ÉLOXATINE et de 0,98% dans le bras perfusional5-fluorouracile/leucovorine. De plus, le nombre de décès cardiovasculaires était de 1,4% dans le bras combiné ELOXATINE par rapport à 0,7% dans le bras combiné 5-fluorouracile/ leucovorine. La signification clinique de cesles définitions sont inconnues.

Patients Non traités précédemment pour un cancer colorectal avancé

Deux cent cinquante-neuf patients ont été traités dans le bras combiné Éloxatine et 5-fluorouracile / leucovorine des patients trialin randomisés précédemment non traités pour un cancer colorectal avancé. Le profil des effets indésirables de cette étude était similaire à celui observé dans d’autres études et les effets indésirables de cet essai sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Le 5-fluorouracile et l’ÉLOXATINE sont associés àéactions indésirables gastro-intestinales et hématologiques. Lorsque l’ÉLOXATINE est administrée en association avec le 5-fluorouracile, l’incidence de ces événements augmente.

L’incidence de décès dans les 30 jours suivant le traitement dans l’étude sur le cancer colorectal avancé précédemment non traitée, quelle qu’en soit la cause, était de 3% avec l’association ELOXATINE et 5-fluorouracile / leucovorine, de 5% avec l’irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine et de 3% avec l’ELOXATINE plusirinotécan. Les décès dans les 60 jours suivant le début du traitement étaient de 2,3% avec l’association Thééloxatine et 5-fluorouracile / leucovorine, de 5,1% avec l’irinotécan plus 5-fluorouracile/ leucovorine et de 3.1% avec ELOXATIN plus irinotécan. Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans le cadre de l’étude avancée sur le cancer colorectal non traitée précédemment par le système bodys et l’ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine pour les événements ayant une incidence globale ≥ 5 % et pour les événements de grade 3/4 ayant une incidence ≥ 1 %.

Tableau 5: Effets indésirables rapportés chez des Patientsprécédemment Non traités dans le cadre d’un essai clinique sur le Cancer Colorectal avancé (≥ 5 % de tous les patients et avec ≥ 1 % d’événements de grade 3/4 de l’ICN)

Le tableau suivant fournit des réactions indésirables rapportées dans le non traité précédemment pour les étude du cancer colorectal par système corporel et ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile / leucovorine avant les événements avec des incidences globales ≥ 5% mais avec des incidences < 1% des événements de grade NCI3 / 4.

Tableau 6: Réactions indésirables Rapportées chez des patients Non traités auparavant dans le cadre d’un essai clinique avancé sur le cancer colorectal (≥ 5% de tous les patients mais avec < 1% d’événements de grade NCI 3/4))

Les effets indésirables étaient similaires chez les hommes et les femmes et chez les patients < 65 et ≥ 65 ans, mais les patients plus âgés ont pu être plus sensibles à la diarrhée, à la déshydratation, à l’hypokaliémie, à la leucopénie, à la fatigue et à la syncope. Les effets indésirables supplémentaires suivants, au moins probablement liés au traitement et potentiellement importants, ont été rapportés chez ≥ 2% et < 5% des patients du bras de combinaison ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovor (classés par ordre décroissant de fréquence): métabolique, pneumonite, infection par cathéter, vertige, temps de prothrombine, saignement pulmonaire, rectal, dysurie, changements d’ongles, douleur thoracique, douleur rectale, syncope, hypertension, hypoxie, infection inconnue, douleur osseuse, changements de pigmentation et urticaire.

Patients précédemment traités avec un Cancer colorectal avancé

Quatre cent cinquante patients (environ 150 recevant l’association ELOXATINE et 5-fluorouracile / leucovorine) ont été étudiés dans un essai randomisé chez des patients atteints de cancer colorectal réfractaire et récidivé. Le profil des effets indésirables dans cette étude était similaire à celui observé dans d’autres études et les réactions défavorables dans cet essai sont présentées dans les tableaux ci-dessous.

Treize pour cent des patients du bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine et 18% du bras 5-fluorouracile/leucovorine de l’étude précédemment traitée ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables liés à des effets indésirables gastro-intestinaux, hématologiques ou neuropathies. Le 5-fluorouracile et l’éLOXATINE sont associés à des antagonistes gastro-intestinaux et hématologiques. Lorsque l’ÉLOXATINE est administrée en association avec le 5-fluorouracile, l’incidence de ces événements est augmentée.

L’incidence de décès dans les 30 jours de traitement dans l’étude précédemment traitée, quelle que soit la causalité, était de 5% avec l’association ÉLOXATINE et 5-fluorouracile / leucovorine, de 8% avecéloxatine seule et de 7% avec 5-fluorouracile / leucovorine. Sur les 7 décès survenus dans le bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement, 3 peuvent avoir été liés au traitement, associés à des saignements gastro-intestinaux ou à une déshydratation.

Le tableau suivant fournit des réactions indésirables rapportées dans l’étude précédemment traitée par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans le bras de l’association Éloxatine et 5-fluorouracile /leucovorine pour les événements avec des indices globaux ≥ 5% et pour les événements de grade 3/4 avec des incidences ≥ 1%. Ce tableau n’inclut pas les anomalies hématologiques et chimiques du sang; celles-ci sont présentées séparément ci-dessous.

Tableau 7: Effets indésirables rapportés Dans l’essai clinique sur le cancer Colorectal traité précédemment (≥ 5 % de tous les patients et avec ≥ 1 % d’événements de grade 3/4 de l’ICN)

Le tableau suivant fournit des réactions indésirables rapportées dans l’étude précédemment traitée par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans le bras de l’association Eloxatine et 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec une incidence globale ≥ 5% mais avec une incidence < 1% des événements de grade NCI 3/4.

Tableau 8: Effets indésirables rapportés Dans l’essai clinique sur le cancer Colorectal traité précédemment (≥ 5% de tous les patients mais avec < 1% d’événements de grade 3/4 de l’ICN)

Les effets indésirables étaient similaires chez les hommes et les femmes et chez les patients < 65 et ≥ 65 ans, mais les patients plus âgés ont pu être plus sensibles à la déshydratation, à la diarrhée, à l’hypokaliémie et à la fatigue. Les effets indésirables supplémentaires suivants, au moins possiblement liés au traitement et potentiellement importants, ont été rapportés chez ≥ 2 % et < 5 % des patients du groupe combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine (classés par ordre décroissant de fréquence): anxiété, myalgie, éruption érythémateuse, augmentation de la transpiration, conjonctivite, diminution de poids, bouche sèche, hémorragie rectale, dépression, ataxie, ascite, hémorroïdes, faiblesse musculaire, nervosité, tachycardie, fréquence de miction anormale, peau sèche, prurit, hémoptysie, purpura, hémorragie vaginale, méléna, somnolence, pneumonie, rectite, contractions musculaires involontaires, obstruction intestinale, gingivite, ténesme, bouffées de chaleur, abdomen élargi, incontinence urinaire.

Modifications hématologiques

Les tableaux suivants énumèrent les modifications hématologiques survenant chez ≥ 5% des patients, sur la base des valeurs en laboratoire et du grade NCI, à l’exception des événements survenant chez les patients adjuvants et de l’anémie chez les patients précédemment non traités pour un cancer colorectal avancé, respectivement, qui sont basés sur la déclaration d’EI et le grade NCI.

Tableau 9 : Réactions antagonistes Hématologiques chez les patients atteints d’un Cancer du Côlon Recevant un Traitement Adjuvant (≥ 5% des patients)

Tableau 10: Réactions hématologiques indésirables chez les PatientsPrévemment non traitées chez les patients avancés

Tableau 11 : Réactions hématologiques indésirables chez les patients traités précédemment (≥ 5 % des patients)

Thrombocytopénie et saignements

La thrombocytopénie a été fréquemment rapportée avec l’association d’ÉLOXATINE et de fluorouracile-5 perfusionnel/leucovorine. L’incidence de tous les événements hémorragiques chez les patients adjuvants et précédemment traités était plus élevée sous le bras combiné ELOXATINE que dans le bras perfusionnel 5-fluorouracile/leucovorine. Ces événements incluaient des saignements gastro-intestinaux, une hématurie et une épistaxis. Dans l’adjuvanttrial, deux patients sont décédés d’hémorragies intracérébrales.

L’incidence de la thrombocytopénie de grade 3/ 4 était de 2% chez les patients adjuvants atteints d’un cancer du côlon. Chez les patients atteints d’un cancer colorectal avancé, l’incidence de la thrombocytopénie de grade 3 / 4 était de 3 à 5%, et l’incidence de ces événements était plus élevée pour la combinaison d’ÉLOXATINE et de 5-fluorouracile / leucovorine par rapport aux groupes témoins irinotécanplus 5-fluorouracile / leucovorine ou 5fluorouracile /leucovorine.Des saignements gastro-intestinaux de grade 3/4 ont été rapportés chez 0,2 % des patients adjuvants recevant de l’ÉLOXATINE et du 5-fluorouracile/leucovorine. Chez les patients non traités précédemment, l’incidence de l’épistaxis était de 10% dans les bras ÉLOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine, et de 2% et 1%, respectivement, dans les bras irinotécanplus 5-fluorouracile /leucovorine ou irinotécan plus ÉLOXATINE.

Neutropénie

Une neutropénie a été fréquemment observée avec la combinaison d’ÉLOXATINE et de 5-fluorouracile / leucovorine, avec des événements de grade 3 et 4 rapportés dans 29% et 12% des patients adjuvants atteints d’un cancer du côlon, respectivement. Dans l’essai adjuvant, 3 patients sont décédés d’une septicémie / septicémie neutropénique. Des événements de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 35 % et 18 % des patients précédemment non traités pour un cancer colorectal avancé, respectivement. Des événements de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 27 % et 17 % des patients précédemment traités, respectivement. Chez les patients adjuvants, l’incidence d’une neutropénie fébrile (0,7%) ou d’une infection documentée par une neutropénie concomitante de grade 3/4 (1,1 %) était de 1,8% dans le bras ÉLOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine. L’incidence de neutropénie fébrile chez les patients non traités précédemment pour un cancer colorectal avancé était de 15% (3% des cycles) dans le bras irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine et de 4% (moins de 1% des cycles) dans le bras combiné ÉLOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine.De plus, dans cette même population, l’infection par des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 12% dans l’association irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine et de 8% dans l’association Éloxatine et 5fluorouracile/leucovorine. L’incidence de la fébrilèneutropénie chez les patients précédemment traités était de 1% dans le bras 5-fluorouracile/leucovorine et de 6% (moins de 1% des cycles) dans le bras combiné eloxatinet 5-fluorouracile/leucovorine.

Gastro-intestinal

Chez les patients recevant l’association ELOXATIN plusinfusionnelle 5-fluorouracile / leucovorine pour le traitement adjuvant du cancer du côlon, l’incidence des nausées et des vomissements de grade 3/4 était supérieure à celle de ceux recevant l’association 5-fluorouracile / leucovorine seule (voir tableau). Chez les patients précédemment non traités pour un cancer colorectal avancé recevant l’association eloxatin et 5-fluorouracile /leucovorine, l’incidence des vomissements et de la diarrhée de grade 3 et 4 était inférieure à celle de l’irinotécan plus 5-fluorouracile/ leucovor (voir tableau). Chez les patients précédemment traités recevant la combinaison de l’ÉLOXATINE et de la 5-fluorouracile/leucovorine, l’incidence des nausées de grade 3 et 4, des vomissements, de la diarrhée et de la mucite/stomatite a augmenté par rapport aux témoins de 5fluorouracile/leucovorine (voir tableau).

L’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux chez les patients précédemment non traités et précédemment traités semble être similaire à tous les cycles. La prémédication avec des antiémétiques, y compris des bloqueurs 5-HT3, estrecommandée. La diarrhée et la mucite peuvent être exacerbées par l’ajout d’éloxatine au 5-fluorouracile / leucovorine et doivent être prises en charge avec des soins de soutien appropriés. Étant donné que la température froide peut exacerber les symptômes neurologiques aigus, la glace (prophylaxie de la mucite) doit être évitée pendant la perfusion d’éloxatine.

Dermatologique

L’ÉLOXATINE n’a pas augmenté l’incidence de l’alopécie par rapport au 5-fluorouracile/leucovorine seul. Aucune alopécie complète n’a été rapportée.L’incidence des troubles cutanés de grade 3/4 était de 2 % à la fois dans les bras ELOXATIN plusinfusionnels 5-fluorouracile/leucovorine et dans les bras infusionnels 5-fluorouracile/leucovorine seuls chez les patients atteints d’un cancer du côlon adjuvant. L’incidence du syndrome main-pied chez les patients non traités auparavant pour un cancer colorectal avancé était de 2% dans le bras combiné irinotécan plus 5-fluorouracile/leucovorine armand 7% dans le bras combiné ÉLOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine. L’incidence du syndrome main-pied chez les patients précédemment traités était de 13% dans le bras 5-fluorouracile / leucovorine et de 11% dans le bras combiné ELOXATINE et5-fluorouracile/leucovorine.

Réactions au site intraveineux

Une extravasation, dans certains cas incluant une nécrose, a été signalée. Une réaction au site d’injection, y compris une rougeur, un gonflement et une douleur, a été rapportée.

Anticoagulation et hémorragie

Des cas de temps prolongé de prothrombine et d’INR associés occasionnellement à une hémorragie ont été rapportés lors de l’étude et de la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l’ELOXATINE plus5-fluorouracile/leucovorine sous anticoagulants. Les patients recevant ELOXATINplus 5-fluorouracile / leucovorine et nécessitant des anticoagulants oraux peuvent nécessiter un suivi rapproché.

Rénale

Environ 5 à 10% des patients de tous les groupes présentaient un certain degré d’élévation de la créatinine sérique. L’incidence des élévations de grade 3/4 de la sérumcréatinine dans le bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine était de 1 % chez les patients précédemment traités. Les mesures de créatinine sérique n’ont pas été rapportées dans l’essai adjuvant.

Hépatique

L’hépatotoxicité (définie comme une élévation des enzymes hépatiques) semble être liée au traitement par association à l’ÉLOXATINE. Les tableaux suivants énumèrent les modifications de la chimie clinique associées à une toxicité hépatique survenant chez ≥ 5% des patients, sur la base des effets indésirables rapportés et du grade de CTC NCI pour les patients adjuvants et les patients non traités auparavant pour un cancer colorectal avancé, des valeurs de laboratoire et du grade de CTC NCI pour les patients précédemment traités.

Tableau 12 : Réactions Hépatiques indésirables chez les Patients atteints d’Un Cancer du Côlon de Stade II ou III Recevant un Traitement Adjuvant (≥ 5% des patients)

Tableau 13: Anomalies chimiques Hépatiques–Cliniques indésirables chez des patients Non traités auparavant pour un Cancer colorectal avancé (≥ 5% des patients)

Tableau 14 : Anomalies hépato–cliniques indésirables chez les patients précédemment traités (≥ 5% des patients)

Thromboembolie

L’incidence des événements thromboemboliques chez les patients adjuvants atteints d’un cancer du côlon était de 6% (1,8% de grade 3/4) dans le bras combiné 5-fluorouracile / leucovorine en perfusion et de 6% (1,2% de grade 3/4) dans le bras combiné éloxatine et 5-fluorouracile / leucovorine en perfusion, respectivement.L’incidence était de 6 et 9% des patients non traités précédemment pour un cancer colorectal avancé et des patients précédemment traités dans le bras combiné ELOXATINE et 5-fluorouracile/leucovorine, respectivement.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de l’ELOXATINE. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition à la drogue.

Corps dans son ensemble: œdème de quincke, choc anaphylactique

Troubles cardiovasculaires: Allongement de l’intervalle QT entraînant des arythmies ventriculaires dont Torsade de Pointes fatale

Troubles du système nerveux central et périphérique: perte des réflexes tendineux profonds, dysarthrie, signe de Lhermitte, paralysie du nerf crânien, fasciculations, convulsions, Syndrome de Leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS, également connu sous le nom de PRES).

Troubles de l’audition et du système vestibulaire: surdité

Infections: choc septique, y compris issue fatale

Réactions à la perfusion / hypersensibilité: laryngospasme

Troubles du foie et du système gastro-intestinal: graves diarrhées / vomissements entraînant une hypokaliémie, une colite (y compris une diarrhée à Clostridium difficile), une acidose métabolique; iléus; obstruction intestinale, pancréatite; maladie veino-occlusive du foie également connue sous le nom de syndrome d’obstruction sinusoïdale et fibrose périsinusoïdale qui peut rarement progresser.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : rhabdomyolyse, y compris issue fatale.

Troubles plaquettaires, hémorragiques et de la coagulation:thrombocytopénie immuno-allergique prolongation du temps de prothrombine et des patients INR hospitalisés recevant des anticoagulants

Troubles des globules rouges: syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique immuno-allergique

Troubles rénaux: Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Troubles du système respiratoire: fibrose pulmonaire et autres maladies pulmonaires interstitielles (parfois mortelles)

Troubles de la vision: diminution de l’acuité visuelle, de la perturbation du champ visuel, de la névrite optique et de la perte de vision transitoire (arrêt réversible du traitement)

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Eloxatin (injection d’Oxaliplatine)