Êtes-vous sûr que votre patient a une hémoglobinopathie? Quels sont les résultats typiques de cette maladie?
Le terme hémoglobinopathie désigne un certain nombre de troubles héréditaires résultant de mutations dans les gènes de la globine (alpha, bêta ou gamma). Ces mutations entraînent une réduction de la production ou une modification de la structure de la molécule d’hémoglobine (Hb). De nombreuses variantes du Shb fonctionnent normalement et n’ont aucune conséquence clinique, mais peuvent être découvertes lors du dépistage systématique du nouveau-né. D’autres hémoglobinopathies peuvent entraîner des troubles cliniques, le plus souvent des syndromes de drépanocytose et de thalassémie.
Les mutations de la bêta-globine, qui provoquent la drépanocytose et la bêta-thalassémie, ne présentent généralement aucun symptôme pendant la période néonatale en raison du taux élevé d’hémoglobine fœtale (Hb F) et du faible taux d’Hb adulte à la naissance. Ces conditions sont souvent diagnostiquées en raison de résultats anormaux de dépistage néonatal.
Des délétions du gène de l’alpha-globine peuvent survenir pendant la période néonatale avec anémie et / ou microcytose relative (les nouveau-nés non affectés ont un volume corpusculaire moyen élevé par rapport aux adultes); la gravité est basée sur le nombre de gènes alpha affectés (1-4). Une anémie sévère et des hydrops fœtaux (œdème généralisé, ascite, épanchements pleuraux et péricardiques) surviennent lorsqu’aucun gène alpha fonctionnel n’est présent (typiquement 4 gènes supprimés), tandis qu’une anémie légère avec microcytose des globules rouges, souvent en l’absence de symptômes cliniques, est observée lorsque deux ou trois gènes alpha ne sont pas fonctionnels.
Une mutation du gène de l’alpha-globine trouvée (Hb Hasharon) produit une Hb instable qui provoque une hémolyse pendant la période néonatale. Les symptômes comprennent la pâleur et la jaunisse.
Des mutations du gène de la gamma globine peuvent présenter des symptômes pendant la période néonatale. Ces symptômes comprennent la pâleur, la jaunisse / hyperbilirubinémie, la splénomégalie et la cyanose.
Mutations de l’hémoglobine fœtale
Hb F est composé de deux chaînes alpha et de deux chaînes gamma globines. À la naissance, la majorité de la production d’Hb est Hb F, alors que de petites quantités d’Hb adultes sont présentes. Les mutations du gène de la gamma globine sont rares et comprennent:
Mutations qui conduisent à la production d’une Hb instable et à une hémolyse (par exemple, Hb F Poole). Les symptômes comprennent la jaunisse, la pâleur et l’urine couleur thé. L’anémie hémolytique est souvent légère à modérée.
Mutations qui causent la cyanose (par exemple, Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville et Hb F Toms River). Ces mutations provoquent soit une augmentation de la méthémoglobine (formée lorsque le fer dans l’hème est oxydé de l’état ferreux (Fe + 2) à l’état ferrique (Fe + 3)), soit une affinité accrue de l’oxygène de l’Hb anormale. Les nouveau-nés présentent une cyanose mais sont sinon cliniquement bien. Il y a souvent des antécédents familiaux de cyanose néonatale qui se résolvent au cours des deux premiers mois de la vie. Il est important de poser le diagnostic pour éviter les procédures de diagnostic et les traitements inutiles.
Quelle autre maladie/affection partage certains de ces symptômes?
L’anémie avec microcytose peut être causée par une carence en fer due à des saignements fœto-maternels chroniques.
Les mutations Hb F qui produisent une Hb instable et une hémolyse sont rares, et en l’absence d’antécédents familiaux d’une telle mutation, d’autres causes doivent être considérées en premier.
Les causes d’anémie et d’hyperbilirubinémie chez le nouveau-né sont les suivantes:
Maladie hémolytique du nouveau-né due à une incompatibilité ABO, Rh ou groupe sanguin mineur
Déficiences enzymatiques des globules rouges, y compris un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, un déficit en pyruvate kinase
Défauts de la membrane des globules rouges, y compris une sphérocytose héréditaire et une elliptocytose héréditaire
pyknocytose infantile (un trouble rare qui provoque une anémie hémolytique néonatale transitoire avec pyknocytes sur frottis de sang périphérique)
Anémies rares telles que des anémies dysérythropoïétiques congénitales
Septicémie
Causes de cyanose inclure les éléments suivants:
Hypoxémie / maladie pulmonaire
Maladie cardiaque
Méthémoglobinémie (déficit en méthémoglobine réductase, production de méthémoglobine induite par les toxines)
Qu’est-ce qui a provoqué le développement de cette maladie à ce moment-là?
Les mutations du gène de la globine sont héréditaires
Les nouveau-nés produisent principalement de l’Hb F (composée de deux molécules alpha et de deux molécules gamma-globines) plutôt que la forme adulte de l’Hb (composée de deux chaînes alpha et deux chaînes bêta-globines).
Les mutations de la bêta-globine (drépanocytose, bêta-thalassémies), bien que présentes à la naissance, ne sont généralement pas symptomatiques pendant la période néonatale. Au cours des 6 premiers mois de la vie, la production de gamma globine (Hb F) diminue et est remplacée par la production de bêta globine. Ainsi, les symptômes de bêta-hémoglobinopathies se développent généralement après les premiers mois de la vie. Ces troubles sont souvent découverts lors du dépistage néonatal.
Des mutations ou délétions du gène de l’alpha-globine peuvent être détectées pendant la période néonatale car l’Hb F est composée de chaînes alpha et gamma-globine. Étant donné que l’alpha-globine est également présente sous la forme adulte d’Hb, ces anomalies persisteront après le passage de la production d’Hb fœtale à adulte.
La plupart des mutations de l’alpha-thalassémie sont des délétions importantes. Dans la thalassémie alpha, deux gènes alpha peuvent être supprimés sur le même chromosome (fréquent chez les Asiatiques) ou l’un des deux gènes alpha sur un chromosome peut être supprimé (fréquent chez les Africains).
La maladie Hb H (trois gènes alpha manquants) est la plus fréquente chez les personnes d’origine asiatique du Sud-Est.
Lorsque quatre gènes alpha sont supprimés (pas de production d’alpha globine), une anémie sévère se développe in utero et entraîne généralement des hydrops fœtaux et la mort à moins que des transfusions in utero ne soient administrées.
Des mutations du gène de la gamma globine se présenteront pendant la période néonatale car la majorité de l’Hb produite est de l’Hb F. Les anomalies s’amélioreront cependant au cours des premiers mois de la vie à mesure que le passage à la production d’Hb adulte se produira.
Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic? Comment interpréter les résultats ?
Numération formule sanguine complète (CBC)
Une anémie légère et une microcytose sont observées lorsque trois gènes alpha sont manquants et que l’Hb corpusculaire moyen est également réduit. L’analyse morphologique des globules rouges montre une anisocytose et une hypochromie. Le CBC peut être normal pendant la période néonatale de microcytose légère avec ou sans anémie légère lorsque deux gènes alpha sont manquants (trait alpha-thalassémie).
Avec des mutations Hb F conduisant à un Hbs instable, une anémie (souvent normocytaire pour l’âge) avec réticulocytose peut être observée. Le pourcentage de globules rouges nucléés peut également être élevé.
Certaines mutations Hb F qui provoquent une cyanose peuvent également provoquer une anémie hémolytique, avec une anémie légère et une réticulocytose.
Panel de chimie
Les taux de bilirubine totale, de bilirubine indirecte, de lactate déshydrogénase et d’aspartate transaminase peuvent être élevés résultant d’une hémolyse avec des mutations HbF qui produisent une Hb instable.
Identification et quantification de l’hémoglobine
Un certain nombre de techniques peuvent être utilisées pour identifier et quantifier l’Hbs anormal, notamment les électrophorèses d’acétate de cellulose et de gel d’agarose, la chromatographie liquide haute performance et la focalisation isoélectrique. Ces deux derniers tests sont utilisés dans la plupart des programmes de dépistage néonatal. Certaines Hb anormales peuvent être identifiées avec ces techniques, tandis que d’autres peuvent ne pas être identifiées, car la bande fonctionne avec une bande Hb normale.
Dans la drépanocytose, un schéma de FS (maladie SS homozygote ou thalassémie S-bêta 0) ou de FSC (maladie SC) ou de FSA (S-bêta + thalassémie) est démontré.
Avec la bêta-thalassémie majeure, un motif « F » uniquement est observé (pas de production d’Hb A), bien que les enfants présentant des mutations bêta + puissent présenter un certain Hb A (motif FA).
Avec des délétions de gènes alpha, des tétramères de gamma globine (Bart Hb) sont mis en évidence. La quantification de la quantité de Barts d’Hb chez le nouveau-né fournit une estimation, bien que non précise, du nombre de gènes d’alpha-globine manquants.
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Un gène alpha manquant : 1% -2% Hb Barts
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Deux gènes alpha manquants : 2% -10% Hb Barts
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Trois gènes alpha manquants : 20% -30% Hb Barts
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Quatre gènes alpha manquants : plus de 80% de Barts Hb
Certaines mutations du gène de la gamma globine produiront une mobilité électrophorétique altérée. L’Hb anormale compose souvent entre 5% et 30% de l’Hb.
Le taux de méthémoglobine sera élevé dans certaines mutations de la gamma globine qui provoquent une cyanose.
La courbe de dissociation de l’hémoglobine de l’oxygène (P50) peut être utile pour démontrer une affinité accrue de l’oxygène pour les mutations du gène de la globine qui causent la cyanose.
Des tests spéciaux utilisant la stabilité à la chaleur ou l’isopropanol peuvent être utilisés pour détecter les hémoglobines instables.
L’analyse de l’ADN du gène de la globine peut être utilisée pour confirmer la mutation.
Les études d’imagerie seraient-elles utiles? Si oui, lesquels ?
Les études d’imagerie ne sont généralement pas utiles. La radiographie thoracique et l’échocardiographie peuvent être utilisées dans l’évaluation d’un nourrisson cyanosé pour évaluer la maladie cardiopulmonaire.
Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient a une hémoglobinopathie, quel traitement doit être initié?
Pour la drépanocytose, la prophylaxie à la pénicilline (125 mg par voie orale deux fois par jour) doit être initiée au moment où le nourrisson a 2-3 mois. L’enfant devrait être dirigé vers un programme de drépanocytose s’il est disponible. Le conseil précoce comprend une discussion sur l’hyposplénie et le risque d’infection, l’importance des vaccinations en temps opportun et la démonstration de la palpation splénique, ainsi que le conseil génétique.
Les nouveau-nés atteints de bêta-thalassémie nécessitent un suivi étroit au cours des premières années de vie pour la croissance et le développement, le développement de modifications osseuses faciales (hyperplasie maxillaire et bossage frontal) et le suivi du taux d’Hb. Les symptômes se développent souvent entre 3 et 18 mois à mesure que la production d’Hb F diminue et que l’enfant devient plus anémique. Les indications pour commencer un traitement transfusionnel régulier comprennent une anémie persistante (hémoglobine < 7 g / dL), une croissance médiocre ou des complications d’une érythropoïèse inefficace. La thérapie par le fer n’est pas utile et pourrait contribuer au développement d’une surcharge en fer au fil du temps.
Pour les nouveau-nés avec un ou deux gènes alpha manquants, aucun traitement spécial n’est nécessaire. La thérapie par le fer n’est pas nécessaire.
Les nouveau-nés atteints de la maladie de Hb H (trois gènes alpha manquants) ou de Hb H Constant Spring (deux gènes alpha manquants et une mutation de printemps alpha-Constante) ne nécessitent généralement pas de traitement pendant la période néonatale. Ces enfants devront être suivis pour la croissance et le développement et des mesures périodiques de l’Hb au fil du temps. Le printemps constant de l’Hb H est généralement associé à une anémie et à une évolution clinique plus sévères que celle de la maladie de l’Hb H. La thérapie par le fer n’est pas utile. Un conseil génétique devrait être fourni aux parents.
Les nouveau-nés présentant des mutations fonctionnelles de l’Hb F s’amélioreront à mesure que la production d’Hb F diminuera.
Pour les mutations instables de l’Hb F ou de l’alpha-globine, les enfants doivent être surveillés pour le développement d’une hyperbilirubinémie et traités par photothérapie au besoin. Une transfusion simple ou d’échange est rarement nécessaire, mais doit être envisagée en cas d’hyperbilirubinémie importante, d’hyperbilirubinémie faible ou en baisse rapide de l’Hb, ou si des symptômes d’anémie s’aggravent (tels que tachycardie, galop S3). Les globules rouges normaux transfusés ne subiront pas d’hémolyse. La SRC doit être suivie de près.
Pour les mutations Hb F qui provoquent une cyanose, aucun traitement spécifique n’est nécessaire.
Quels sont les effets indésirables associés à chaque option de traitement?
La thérapie transfusionnelle comporte un risque de transmission de maladies infectieuses, de réactions transfusionnelles et de surcharge hydrique. Le développement d’alloanticorps de globules rouges est rare chez le nouveau-né. Des transfusions répétées peuvent entraîner le développement d’une surcharge en fer sur de nombreuses années.
Quels sont les résultats possibles des hémoglobinopathies?
Les familles peuvent être assurées que la cyanose ou l’hémolyse liée aux mutations du gène de la gamma globine se résorbera au cours des deux premiers mois de la vie.
Avec la thalassémie alpha, les familles peuvent être rassurées qu’une ou deux délétions du gène alpha n’ont pas de conséquences cliniques pour l’enfant. La maladie de l’hémoglobine H (trois délétions du gène alpha) sera présente toute la vie mais provoque généralement une anémie légère à modérée. L’aggravation de l’hémolyse peut être observée en cas de maladies aiguës. Un suivi par un hématologue est recommandé. Quatre délétions du gène alpha sont très graves et nécessiteront un traitement par transfusions de globules rouges à vie et un traitement par chélation du fer ou un traitement curatif par transplantation de cellules souches.
Les mutations du gène de la bêta-globine, bien qu’asymptomatiques chez le nouveau-né, produiront des symptômes chez les nourrissons plus âgés et tout au long de la vie. Un suivi par un hématologue est nécessaire. Selon la gravité, des transfusions à vie et un traitement de chélation sont souvent nécessaires, ou un traitement curatif par transplantation de cellules souches peut être nécessaire.
Quelles sont les causes de cette maladie et quelle est sa fréquence?
L’alpha-thalassémie se rencontre le plus souvent chez les individus d’origine asiatique et africaine. La prévalence du trait alpha-thalassémie aux États-Unis est estimée à 2% -3% chez les personnes d’ascendance africaine et à 5% -15% chez celles d’origine asiatique du Sud-Est. La maladie Hb H est la plus fréquente chez les individus d’origine asiatique (car deux délétions de gènes alpha sur le même chromosome sont plus fréquentes dans cette population). Dans le programme de dépistage néonatal de l’État de Californie, la maladie Hb H a affecté environ 1/15 000 naissances.
La bêta-thalassémie est fréquente chez les individus d’origine méditerranéenne, africaine et asiatique, et la drépanocytose est très répandue en Afrique subsaharienne, mais se rencontre également au Moyen-Orient, en Inde et en Méditerranée. La bêta-thalassémie affecte des centaines de milliers de personnes dans le monde. La prévalence aux États-Unis est inconnue, mais on estime qu’elle affecte environ 1000 personnes.
Aux États-Unis, la plupart des personnes atteintes de drépanocytose sont d’origine africaine ou hispanique. La prévalence réelle de la drépanocytose (tous types confondus) aux États-Unis est inconnue, mais on pense qu’elle toucherait près de 100 000 personnes. Grâce aux programmes de dépistage néonatal, la prévalence de la drépanocytose (tous types confondus) est estimée à environ 1/365 naissances.
Les mutations de la gamma-globine et de l’alpha-globine qui provoquent une Hbs instable ou une cyanose sont très rares. Hb Hasharon, une variante de l’alpha-globine, est la plus courante dans la population juive ashkénaze.
Comment prévenir les hémoglobinopathies ?
Des conseils génétiques peuvent être fournis aux couples à risque.
Pour les mutations du gène de la gamma-globine, la maladie est bénigne et, souvent, le conseil vise simplement à éduquer les membres de la famille afin d’éviter les tests inutiles chez la future progéniture.
Les partenaires de femmes atteintes de thalassémie ou de drépanocytose ou porteuses d’un trait bêta-thalassémie, d’un trait drépanocytaire, d’un trait Hb C ou E, d’un trait alpha thal (en configuration cis) et de certaines autres variantes d’Hbs doivent être testés pour déterminer si le couple risque d’avoir un enfant atteint d’une maladie cliniquement significative. La bêta-thalassémie associée à un autre gène de la bêta-thalassémie ou au gène Hb E peut toutes provoquer une thalassémie majeure. De même, l’association de Hb S avec Hb S, C, bêta-thalassémie et certaines autres variantes provoque une drépanocytose cliniquement significative. Le conseil génétique est impératif. De nouvelles techniques de fécondation in vitro utilisant des tests préimplantatoires et implantant uniquement des embryons non affectés peuvent être réalisées. L’échantillonnage des villosités choriales et l’amniocentèse peuvent également être utilisés pour diagnostiquer les fœtus à risque.
Quelles sont les preuves?
Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. « Hétérogénéité de la maladie de l’hémoglobine H dans l’enfance ». En anglais J Med. vol. 364. 2011. p. 710 à 8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. « Weighing the evidence for newborn screening for hemoglobine H disease ». J Pediatr. vol. 158. 2011. p. 780 à 3.
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Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. « Une variante de l’hémoglobine associée à la cyanose et à l’anémie néonatales ». En anglais J Med. vol. 364. 2011. p. 1837 à 43.
Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. « Une nouvelle cause d’anémie hémolytique chez le nouveau-né. Une description d’une hémoglobine fœtale instable: F Poole, le tryptophane alpha2-G-gamma2 130 donne de la glycine « . J Clin Pathol. vol. 28. 1975. p. 317 à 20.
:
Kutlar, F. « Approche diagnostique des hémoglobinopathies ». Hémoglobine. vol. 31. 2007. p. 243 à 50.
Controverses en cours concernant l’étiologie, le diagnostic et le traitement
Une controverse existe quant à savoir si un dépistage systématique de la maladie Hb H chez les nouveau-nés doit être effectué. Certains soutiennent que la détection précoce de la maladie Hb H ne modifie pas l’évolution précoce du traitement et que de nombreux enfants présentent des symptômes cliniques minimes au fil du temps. D’autres soutiennent que la période du nouveau-né offre une opportunité unique de dépistage de l’Hb Barts (qui diminue au cours des premiers mois de la vie à mesure que la production d’Hb F diminue) et que l’identification des enfants affectés permettra d’éduquer les familles sur les signes d’anémie et d’évaluer la splénomégalie. Les programmes de dépistage utilisent souvent un seuil de 25% de Bart Hb pour signaler la maladie Hb H afin de limiter le taux de résultats faussement positifs.