L’inhibition de contact est un mécanisme de régulation qui fonctionne pour maintenir les cellules en croissance en une couche d’une cellule d’épaisseur (une monocouche). Si une cellule a beaucoup d’espace de substrat disponible, elle se réplique rapidement et se déplace librement. Ce processus se poursuit jusqu’à ce que les cellules occupent tout le substrat. À ce stade, les cellules normales cesseront de se répliquer.
Lorsque les cellules mobiles entrent en contact dans des cultures confluentes, elles présentent une mobilité et une activité mitotique diminuées au fil du temps. Il a été démontré qu’une croissance exponentielle se produit entre les colonies en contact pendant de nombreux jours, l’inhibition de l’activité mitotique se produisant bien plus tard. Ce délai entre le contact cellule-cellule et le début de l’inhibition de la prolifération est raccourci à mesure que la culture devient plus confluente. Ainsi, on peut raisonnablement conclure que le contact cellule-cellule est une condition essentielle pour l’inhibition de la prolifération par contact, mais est en soi insuffisant pour l’inhibition mitotique. En plus d’entrer en contact avec d’autres cellules, les cellules inhibées par le contact doivent également être contraintes de réduire leur surface cellulaire sous la contrainte mécanique et les contraintes imposées par les cellules environnantes. En effet, il a été suggéré que la tension mécanique agit comme un signal inhibiteur de la mitose. De plus, il est important de noter qu’une telle inhibition de l’activité mitotique est un phénomène local; elle se produit entre quelques cellules sélectionnées dans une culture probablement hétérogène.
Rôle dans le cancerdit
Les cellules humaines non transformées présentent un comportement cellulaire normal et médient leur croissance et leur prolifération via une interaction entre les nutriments environnementaux, la signalisation des facteurs de croissance et la densité cellulaire. À mesure que la densité cellulaire augmente et que la culture devient confluente, ils déclenchent l’arrêt du cycle cellulaire et régulent à la baisse la prolifération et les voies de signalisation des mitogènes, quels que soient les facteurs externes ou le métabolisme cellulaire. Cette propriété est connue sous le nom d’inhibition de la prolifération par contact et est essentielle au bon développement embryonnaire, ainsi qu’à la réparation tissulaire, à la différenciation et à la morphogenèse. Les cellules cancéreuses perdent généralement cette propriété et se divisent et se développent les unes sur les autres de manière incontrôlée, même au contact des cellules voisines. Il en résulte l’invasion des tissus environnants, leurs métastases aux organes voisins et éventuellement une tumorigénèse. Les cellules de rats-taupes nus, une espèce chez laquelle le cancer n’a jamais été observé, présentent une hypersensibilité à l’inhibition du contact. Cette découverte peut fournir un indice de résistance au cancer. En outre, des études récentes ont en outre révélé certains mécanismes d’inhibition de la prolifération par contact et ses implications potentielles dans le traitement du cancer.
De plus, il a été montré que la formation d’adhésion cellule-cellule limite non seulement la croissance et la prolifération en imposant des contraintes physiques telles que la surface cellulaire, mais également en déclenchant des voies de signalisation qui régulent la prolifération. L’une de ces voies est la voie de signalisation Hippo-YAP, qui est en grande partie responsable de l’inhibition de la croissance cellulaire chez les mammifères. Cette voie consiste principalement en une cascade de phosphorylation impliquant des sérines kinases et est médiée par des protéines régulatrices, qui régulent la croissance cellulaire en se liant à des gènes contrôlant la croissance. L’hippopotame sérine/thréonine kinase (Mst1/Mst2 chez les mammifères) active une kinase secondaire (Lats1/Lats2), qui phosphoryle le YAP, un activateur transcriptionnel des gènes de croissance. La phosphorylation du YAP sert à l’exporter du noyau et à l’empêcher d’activer des gènes favorisant la croissance; c’est ainsi que la voie Hippo-YAP inhibe la croissance cellulaire. Plus important encore, la voie Hippo-YAP utilise des éléments en amont pour agir en réponse au contact cellule-cellule et contrôle l’inhibition de la prolifération dépendante de la densité. Par exemple, les cadhérines sont des protéines transmembranaires qui forment des jonctions cellulaires via une liaison homophile et agissent ainsi comme des détecteurs de contact cellule-cellule. L’activation de la voie inhibitrice par la cadhérine implique que l’E-cadhérine transmembranaire forme une liaison homophile afin d’activer l’α- et la β-caténine, qui stimulent ensuite les composants en aval de la voie Hippo-YAP pour finalement réguler à la baisse la croissance cellulaire. Ceci est cohérent avec la constatation que la surexpression de l’E-cadhérine entrave la métastase et la tumorigénèse. Étant donné que le YAP est associé à la signalisation du facteur de croissance mitogène et donc à la prolifération cellulaire, il est probable que de futures études se concentreront sur le rôle de la voie Hippo-YAP dans les cellules cancéreuses.
Cependant, il est important de noter que les cellules inhibées par contact subissent un arrêt du cycle cellulaire, mais ne sénéchent pas. En fait, il a été montré que les cellules inhibées par contact reprennent une prolifération normale et une signalisation mitogène lorsqu’elles sont replantées dans une culture moins confluente. Ainsi, l’inhibition de la prolifération par contact peut être considérée comme une forme réversible d’arrêt du cycle cellulaire. De plus, pour passer de l’arrêt du cycle cellulaire à la sénescence, les cellules inhibées par contact doivent activer des voies d’activation de la croissance telles que mTOR. Une fois que les cellules des cultures à haute densité deviennent suffisamment confluentes pour que la zone cellulaire tombe en dessous d’une valeur critique, les formations d’adhésion déclenchent des voies qui régulent à la baisse la signalisation mitogène et la prolifération cellulaire. La voie mTOR favorisant la croissance est donc inhibée, et par conséquent les cellules inhibées par contact ne peuvent pas passer de l’arrêt du cycle cellulaire à la sénescence. Cela a des implications cruciales dans la thérapie du cancer; même si les cellules cancéreuses ne sont pas inhibées par contact, les cultures de cellules cancéreuses confluentes suppriment toujours leur machine de sénescence. Par conséquent, cela peut être une explication plausible pour laquelle les médicaments anticancéreux induisant la sénescence sont inefficaces.
Mobilité des cellulesmodifier
Dans la plupart des cas, lorsque deux cellules entrent en collision, elles tentent de se déplacer dans une direction différente pour éviter de futures collisions; ce comportement est connu sous le nom d’inhibition de contact de la locomotion. Lorsque les deux cellules entrent en contact, leur processus de locomotive est paralysé. Ceci est accompli via un mécanisme à plusieurs étapes et à multiples facettes qui implique la formation d’un complexe d’adhésion cellule-cellule lors d’une collision. On pense que le démontage de ce complexe est dû en grande partie à la tension dans les cellules et entraîne finalement le changement de direction des cellules en collision.
Tout d’abord, les cellules mobiles entrent en collision et se touchent via leurs lamelles respectives, dont l’actine présente un flux rétrograde élevé. Une adhérence cellulaire se forme entre les lamelles, réduisant le débit rétrograde des actines dans la zone entourant immédiatement l’adhérence. Par conséquent, la vitesse et la motilité des cellules sont réduites. Cela permet ensuite aux fibres de contrainte d’actine et aux microtubules de se former et de s’aligner les uns avec les autres chez les deux partenaires en collision. L’alignement de ces fibres de contrainte accumule localement une tension élastique dans les lamelles. Finalement, l’accumulation de tension devient trop importante et le complexe d’adhérence cellulaire se dissocie, effondre les protubérances des lamelles et libère les cellules dans différentes directions dans le but d’atténuer la tension élastique. Un autre événement possible qui conduit également à la dissociation de l’ensemble est que lors de l’alignement des fibres sous contrainte, les bords d’attaque des cellules se repolarisent à l’écart des lamelles contiguës. Cela produit une tension élastique importante sur l’ensemble des corps cellulaires, pas seulement au niveau du site de contact local, et provoque également le démontage du complexe d’adhérence. On a pensé que la tension élastique était la principale force motrice de l’effondrement de la saillie, du démontage complexe et de la dispersion des cellules. Bien que cette tension hypothétique ait été caractérisée et visualisée, la façon dont la tension s’installe dans les lamelles et la façon dont la repolarisation cellulaire contribue à l’accumulation de tension restent sujettes à enquête.
De plus, à mesure que la réplication augmente la quantité de cellules, le nombre de directions dans lesquelles ces cellules peuvent se déplacer sans en toucher une autre diminue. Les cellules tenteront également de s’éloigner d’une autre cellule car elles adhèrent mieux à la zone qui les entoure, une structure appelée substrat, que sur d’autres cellules. Lorsque les deux cellules entrent en collision sont des types de cellules différents, l’une ou les deux peuvent répondre à la collision.
Certaines lignées cellulaires immortalisées, bien qu’elles puissent proliférer indéfiniment, subissent encore une inhibition de contact, bien que généralement dans une moindre mesure que les lignées cellulaires normales.