La science de la Narcolepsie

Des recherches récentes ont révélé que la narcolepsie avec cataplexie est causée par un manque d’hypocrétines, des produits chimiques clés du cerveau qui aident à maintenir la vigilance et à empêcher le sommeil paradoxal de se produire au mauvais moment.

Les hypocrétines sont des neurotransmetteurs, des produits chimiques qui transmettent des signaux d’un neurone à un neurone cible. Les hypocrétines ne sont produites que par un petit groupe de neurones dans l’hypothalamus, une région du cerveau située à peu près derrière les yeux et entre les oreilles. Sur les milliards de neurones du cerveau, seulement environ 100 000 à 200 000 produisent des hypocrétines. Les hypocrétines sont libérées de ces neurones pendant l’éveil et se lient à des récepteurs d’hypocrétine spécifiques sur les neurones cibles, ce qui augmente l’activité de ces neurones.

Les hypocrétines ont été découvertes pour la première fois en 1998 lorsque deux groupes de recherche les ont identifiées indépendamment dans le cerveau. 1, 2 Un groupe les a nommés hypocrétines-1 et -2, et l’autre groupe les a nommés orexines-A et -B. (Ce site Web utilise le terme « hypocrétines », car ce nom est préféré par les cliniciens.)

Hypocrétines et fonction cérébrale
Chez les individus sans narcolepsie et dont le sommeil est bien régulé, les hypocrétines sont libérées pendant l’éveil et augmentent l’activité des neurones cibles qui favorisent l’éveil et suppriment le sommeil paradoxal. Chez les personnes atteintes de narcolepsie avec cataplexie, la plupart des neurones producteurs d’hypocrétine meurent. Le manque d’hypocrétines qui en résulte entraîne une somnolence durable et un mauvais contrôle du sommeil paradoxal. En fait, le sommeil paradoxal peut devenir si mal régulé que la paralysie ou le rêve qui ne se produit normalement que dans le sommeil paradoxal peut se mélanger à l’éveil, provoquant une cataplexie et des hallucinations oniriques.

Bien que l’on ait beaucoup appris sur la narcolepsie avec cataplexie, on en sait beaucoup moins sur la cause de la narcolepsie sans cataplexie. Très probablement, elle est causée par une lésion moins grave des neurones à hypocrétine, entraînant des symptômes de moins en moins graves. (Voir les principales découvertes ci-dessous pour en savoir plus sur certaines des études qui ont mis en lumière le rôle des hypocrétines dans la narcolepsie.)

Comment la perte d’hypocrétine affecte le cerveau
En plus de révéler le rôle normal des neurones d’hypocrétine dans le cerveau, la recherche a fourni de nombreuses informations sur la façon dont une perte de signalisation d’hypocrétine provoque la somnolence et la cataplexie.

De nombreux chercheurs théorisent que la somnolence de la narcolepsie est une conséquence de « l’instabilité de l’état de sommeil », une condition dans laquelle les seuils entre le réveil et le sommeil sont facilement franchis, entraînant à la fois une veille fragmentée pendant la journée et un sommeil fragmenté la nuit.

Pendant l’éveil normal, les neurones à hypocrétine envoient des signaux qui produisent des augmentations durables de l’activité de nombreux autres neurones essentiels au maintien de la vigilance et de l’éveil. Ces neurones comprennent ceux qui produisent des neurotransmetteurs clés tels que la noradrénaline, la sérotonine et la dopamine. Dans la narcolepsie, la perte d’hypocrétines peut entraîner une activité réduite ou incohérente dans ces neurones cibles. En conséquence, les personnes atteintes de narcolepsie peuvent parfois être pleinement alertes, mais ont de grandes difficultés à maintenir cette vigilance pendant de longues périodes.

La cataplexie et la paralysie du sommeil sont des états inhabituels dans lesquels les circuits cérébraux qui produisent une paralysie pendant le sommeil paradoxal deviennent actifs pendant l’éveil. Pendant le sommeil paradoxal, la plupart des muscles sont paralysés par des circuits du tronc cérébral inférieur et de la moelle épinière. Ces circuits de paralysie sont normalement bloqués par la noradrénaline et la sérotonine pendant l’éveil. Avec la perte d’hypocrétines, les niveaux de ces deux neurotransmetteurs peuvent être plus bas, permettant une paralysie même pendant l’éveil. Cette observation fournit la principale justification du traitement de la cataplexie par des antidépresseurs qui augmentent les niveaux cérébraux de noradrénaline et de sérotonine.

Les recherches en cours commencent également à révéler comment la cataplexie peut être déclenchée par des émotions positives. L’amygdale et le cortex préfrontal sont des régions cérébrales qui régulent les réponses émotionnelles et se connectent aux voies de paralysie du tronc cérébral. Les neurones de l’amygdale et du cortex préfrontal sont actifs pendant la cataplexie, et l’inactivation de l’une ou l’autre de ces régions réduit considérablement la cataplexie chez les souris atteintes de narcolepsie. À mesure que ces voies déclenchantes seront mieux comprises, il sera peut-être possible de les cibler avec de nouveaux médicaments.

Comprendre le développement de la narcolepsie
Au cours des dernières années, les chercheurs ont bien progressé dans la compréhension du processus qui tue les neurones hypocrétines.

Les facteurs génétiques jouent clairement un rôle. La plupart des personnes atteintes de narcolepsie ont hérité d’un gène codant pour l’antigène leucocytaire humain (HLA) DQB1 * 06:02, ce qui est important pour la fonction immunitaire. Ce gène se trouve dans 12 à 25% de la population générale et augmente le risque de développer une narcolepsie de 7 à 25 fois.3 Gènes supplémentaires peuvent augmenter ou diminuer le risque de développer une narcolepsie et, comme HLA-DQB1 * 06:02, la plupart d’entre eux affectent les fonctions du système immunitaire. Normalement, le système immunitaire tue les bactéries et les virus. Ces découvertes suggèrent que la narcolepsie est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire tue accidentellement les neurones producteurs d’hypocrétine.

Les chercheurs commencent maintenant à identifier certains des déclencheurs de cette attaque auto-immune sur les neurones à hypocrétine. Juste après le début de la narcolepsie, les gens ont tendance à avoir des niveaux accrus d’anticorps contre le streptocoque, la bactérie qui cause l’angine streptococcique et d’autres infections.4 De plus, la narcolepsie commence le plus souvent à la fin du printemps et au début de l’été, ce qui suggère qu’une attaque auto-immune sur les neurones de l’hypocrétine peut être déclenchée par un streptocoque ou une autre infection hivernale.5

La preuve la plus convaincante qu’un processus immunitaire peut tuer les neurones hypocrétins provient d’un événement qui a déclenché une augmentation de la narcolepsie en Scandinavie et dans d’autres parties de l’Europe du Nord. Au cours de l’hiver 2010-2011, les gouvernements et le grand public étaient très préoccupés par la propagation d’une forme sévère de grippe, connue sous le nom de H1N1, dans le monde entier. Dans de nombreux pays, la plupart de la population a été vaccinée contre cette grippe, et la Finlande et d’autres pays d’Europe du Nord ont choisi d’utiliser une marque très puissante de vaccin contre le H1N1 connue sous le nom de Pandemrix. Un à deux mois après avoir reçu cette marque de vaccin, des dizaines d’enfants ont développé une narcolepsie et, dans l’ensemble, le taux de nouveaux cas de narcolepsie chez les enfants a été multiplié par 8 à 12.6, 7 Fait important, tous ces enfants qui ont développé une narcolepsie portaient le gène HLA-DQB1 * 06:02. Seuls quelques adultes semblaient développer une narcolepsie en lien avec ce vaccin.8 (Pandemrix, qui n’est plus utilisé nulle part, n’a jamais fait l’objet d’une licence d’utilisation aux États-Unis.)

Au cours des dernières années, plusieurs laboratoires de recherche ont découvert que les adultes et les enfants atteints de narcolepsie peuvent avoir des lymphocytes T, un type de cellule du système immunitaire, qui ciblent sélectivement les peptides de l’orexine.21-24 Ces cellules T peuvent tuer directement les neurones de l’orexine, ou plus probablement, elles déclenchent d’autres cellules immunitaires pour endommager et tuer les neurones de l’orexine.

Ainsi, il semble que trois facteurs soient importants pour le développement de la narcolepsie:

• Gènes qui influencent le système immunitaire, tels que HLA-DQB1*06:02

• Un facteur déclenchant qui active le système immunitaire, tel qu’une infection par streptocoque

• Un âge vulnérable au cours duquel la réponse immunitaire ou certaines caractéristiques du cerveau rendent plus probable une attaque auto-immune sur les neurones à hypocrétine

En acquérant une meilleure compréhension de ce processus, les chercheurs espèrent développer des médicaments qui peuvent arrêter la narcolepsie au moment où elle commence et prévenir d’autres blessures aux neurones de l’hypocrétine.

Implications pratiques
Quelles sont les implications pratiques de ces découvertes ? Premièrement, il est important de reconnaître que les aspects héréditaires de la narcolepsie sont une préoccupation relativement faible. Si un parent est atteint de narcolepsie, il y a seulement environ 1% de chances que son enfant ait le trouble. Jusqu’à 25% de la population porte le gène HLA-DQB1 * 06:02, mais moins de 1% d’entre eux développeront une narcolepsie car des facteurs supplémentaires sont nécessaires pour déclencher une attaque sur les neurones hypocrétines. Deuxièmement, bien qu’il semble très probable que Pandemrix ait déclenché la narcolepsie chez certains enfants, ce vaccin était exceptionnellement puissant, et les vaccins futurs seront très probablement conçus différemment maintenant que ce risque est connu. Il n’y a aucune preuve convaincante que d’autres vaccins provoquent ou aggravent la narcolepsie, il est donc acceptable que les personnes atteintes de narcolepsie et leurs familles reçoivent toutes les vaccinations de routine.

Découvertes clés
La narcolepsie a été décrite pour la première fois par des médecins dans les années 1870, mais ce n’est qu’au cours des 15 dernières années que la cause sous-jacente est devenue claire. Certaines des plus grandes connaissances sur la narcolepsie proviennent des laboratoires du Dr Emmanuel Mignot de l’Université de Stanford et du Dr Jerome Siegel de l’Université de Californie à Los Angeles. En 2000, chaque groupe a découvert indépendamment que la narcolepsie avec cataplexie est causée par une perte d’hypocrétines dans le cerveau. Ces informations et d’autres informations précieuses ont révélé beaucoup de choses sur le fonctionnement normal du cerveau, ainsi que sur ce qui ne va pas dans la narcolepsie.

Les théories actuelles sur le rôle des hypocrétines dans la narcolepsie sont basées sur les résultats de recherche qui comprennent les éléments suivants:

• La recherche sur les animaux a été la première à mettre en lumière le lien entre la narcolepsie et la perte d’hypocrétines. Tout comme les personnes atteintes de narcolepsie, les chiens, les rats et les souris présentant une signalisation d’hypocrétine perturbée s’endorment fréquemment et ont souvent des épisodes de cataplexie.9, 10, 11, 12 De plus, des aliments savoureux peuvent déclencher une cataplexie chez les chiens et les souris atteints de narcolepsie, ce qui suggère que leur cataplexie est déclenchée par des émotions positives.13, 14

• Les chercheurs ont ensuite examiné le cerveau de personnes atteintes de narcolepsie avec cataplexie et ont systématiquement constaté une diminution de 90 à 95% du nombre de neurones producteurs d’hypocrétine.15, 16, 17 L’hypocrétine-1 peut également être mesurée dans le liquide céphalo-rachidien, le liquide qui entoure le cerveau, et environ 90% des personnes atteintes de narcolepsie avec cataplexie ont des niveaux très faibles ou indétectables d’hypocrétine-1.18. Il semble donc probable qu’un processus tue les neurones de l’hypocrétine, entraînant une narcolepsie avec cataplexie.

• Jusqu’à présent, la cause de la narcolepsie sans cataplexie est moins claire. Les chercheurs ont examiné le cerveau de quelques personnes atteintes de ce type de narcolepsie, et celles-ci semblent n’avoir qu’une perte modérée des neurones hypocrétines.19 Les taux d’hypocrétine-1 dans le liquide céphalo-rachidien sont généralement normaux, bien qu’environ 30% de ces personnes présentent des niveaux faibles ou indétectables.18, 20 Parmi ces personnes ayant une faible hypocrétine, environ un tiers peut développer une cataplexie des années plus tard,20 suggérant qu’il peut y avoir une lésion continue des neurones à hypocrétine. Ainsi, la narcolepsie sans cataplexie peut être causée par une lésion moins grave des neurones hypocrétins, mais comme on en sait si peu sur cette forme de narcolepsie, il reste possible qu’elle ait une cause entièrement différente.

Voir Développement de nouveaux traitements pour les dernières découvertes sur les nouveaux traitements potentiels de la narcolepsie.

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