La vasopressine et son rôle dans les soins intensifs

La vasopressine ou hormone antidiurétique est une hormone endogène puissante responsable de la régulation de l’osmolalité et du volume plasmatiques. Il agit comme un neurotransmetteur dans le cerveau pour contrôler le rythme circadien, la thermorégulation et la libération d’hormones adrénocorticotrophes (ACTH). L’utilisation thérapeutique de la vasopressine est devenue de plus en plus importante dans l’environnement de soins intensifs dans la prise en charge du diabète insipide crânien, des anomalies hémorragiques, des hémorragies variqueuses œsophagiennes, de l’arrêt cardiaque asystolique et du choc septique.

Physiologie

La vasopressine est un nonapeptide, synthétisé en tant que pro-hormone dans les corps de cellules neuronales magnocellulaires des noyaux paraventriculaires et supraoptiques de l’hypothalamus postérieur. Il est lié à une protéine porteuse, la neurohypophysine, et transporté le long du tractus hypophysaire supraoptique jusqu’aux terminaux axonaux des neurones magnocellulaires situés dans l’hypophyse postérieure. La synthèse, le transport et le stockage prennent 1 à 2 h. Les concentrations plasmatiques normales sont < 4 pg ml−1. Il a une demi-vie de 10 à 35 minutes, étant métabolisé par des vasopressinases présentes dans le foie et les reins. La vasopressine agit sur les récepteurs de type V1, V2, V3 et ocytocine (OTR).

Les récepteurs V1 se trouvent sur le muscle lisse vasculaire des circulations systémique, splanchnique, rénale et coronaire. Ils sont également situés sur le myomètre et les plaquettes. Ces récepteurs couplés à la protéine G activent la phospholipase C via la protéine G Gq, ce qui conduit finalement à une augmentation du calcium intracellulaire. L’effet majeur est d’induire une vasoconstriction, dont l’ampleur dépend du lit vasculaire. Dans la circulation pulmonaire, la vasodilatation est produite par libération d’oxyde nitrique.

Les récepteurs V2 sont principalement situés dans le tubule distal et les canaux collecteurs du rein. Ces récepteurs couplés à la protéine G stimulent la protéine G de la Gs pour activer l’adénylate cyclase, augmentant l’AMPC, provoquant la mobilisation des canaux de l’aquaporine. Ces canaux s’insèrent dans la membrane apicale des tubules distaux et des cellules du canal collecteur. Les récepteurs V2 sont essentiels au contrôle du volume plasmatique et de l’osmolalité. Leur présence sur les cellules endothéliales induit la libération du facteur Von Willebrand (VWF) et du Facteur VIII: coagulant (FVIII:c). La FVW protège le FVIII de la dégradation plasmatique et joue un rôle important dans la fixation des plaquettes au site du saignement.

Les récepteurs V3 se trouvent principalement dans l’hypophyse. Ce sont des récepteurs de protéines G couplés à Gq qui augmentent le calcium intracellulaire lorsqu’ils sont activés. On pense qu’ils sont impliqués dans la libération d’ACTH et peuvent agir comme un neurotransmetteur ou un médiateur impliqué dans la consolidation ou la récupération de la mémoire et la régulation de la température corporelle.1, 2

La vasopressine a la même affinité pour l’OTR que l’ocytocine. L’activation de ces récepteurs augmente le calcium intracellulaire via la voie de la phospholipase C et du phosphoinositide. Ils se trouvent principalement sur le myomètre et le muscle lisse vasculaire. De plus, ils sont situés sur les cellules endothéliales vasculaires où ils augmentent l’activité de l’oxyde nitrique synthase endothéliale constitutive, augmentant ainsi l’oxyde nitrique, qui est un puissant vasodilatateur. Il est postulé que le placement de l’OTR sur l’endothélium vasculaire et leur activation ultérieure peuvent expliquer la réponse sélective de la vasopressine sur différents lits vasculaires. Les récepteurs V1 et V2 situés sur l’endothélium vasculaire peuvent également jouer un rôle en augmentant la production de NO.3

Contrôle de la libération

Le tableau 1 illustre les facteurs qui influent sur la libération de la vasopressine. La plupart des facteurs (physiques ou chimiques) provoquent une stimulation directe de la libération de vasopressine. L’hypoxémie et l’acidose stimulent les chimiorécepteurs du corps carotidien provoquant la libération de vasopressine. La stimulation par les catécholamines des récepteurs adrénergiques centraux a divers effets sur la libération de vasopressine. À faible concentration, les catécholamines activent les récepteurs α1 induisant la libération de vasopressine. À une concentration plus élevée, leurs actions sur les récepteurs α2 et β inhibent la libération de vasopressine.3

Le stimulus le plus puissant pour la libération de vasopressine est une osmolalité plasmatique accrue. Les osmorécepteurs centraux des noyaux d’organes sous-forniques, situés en dehors de la barrière hémato–encéphalique, surveillent l’osmolalité plasmatique systémique. Les osmorécepteurs périphériques se trouvent dans les veines portales et donnent une alerte précoce de l’osmolalité des aliments et des liquides ingérés. Les signaux sont transmis via le vague au noyau du tractus solitarius, à la zone postrema et à la moelle ventrolatérale, et enfin aux noyaux paraventriculaires et supraoptiques, où la vasopressine est fabriquée dans les corps des cellules neuronales magnocellulaires. L’osmolalité est finement contrôlée dans la plage de 275-290 mOsm kg-1. Une diminution de 2% de l’eau corporelle totale entraîne un doublement de la concentration plasmatique de vasopressine. Cela agit sur les récepteurs V2 augmentant la perméabilité du canal collecteur à l’eau. Inversement, une augmentation de 2% de l’eau corporelle totale entraînera une suppression maximale de la libération de vasopressine et une dilution maximale de l’urine de 100 mOsm kg−1.

Le volume plasmatique et le changement de pression artérielle qui en résulte sont des contrôleurs moins sensibles de la libération de vasopressine, mais la réponse potentielle dépasse de loin celle induite par les changements d’osmolalité plasmatique. Une réduction de 20 à 30% de la pression artérielle moyenne (MAP) est nécessaire pour induire une réponse. Il en résulte une réduction de la sortie des barorécepteurs artériels entraînant une augmentation exponentielle de la libération de vasopressine. La réponse à une réduction du volume plasmatique et son effet sur la libération de vasopressine ne sont pas bien définis mais sont probablement qualitativement et quantitativement similaires. Une réduction de 8 à 10% du volume plasmatique, détectée par les récepteurs d’étirement auriculaire, est nécessaire pour induire une augmentation exponentielle de la libération de vasopressine. Une réduction du volume plasmatique augmente la sensibilité des osmorécepteurs et vice versa. Cependant, à mesure que le volume plasmatique diminue, il devient de plus en plus difficile de maintenir une osmolalité plasmatique normale. La défense du volume plasmatique prime toujours sur l’osmolalité plasmatique. On en sait moins sur les élévations aiguës de la pression artérielle et du volume, mais les deux semblent supprimer la libération de vasopressine.4

Pharmacologie

Chez la plupart des mammifères, la 8-arginine vasopressine est l’hormone antidiurétique native. Les préparations originales ont été extraites des cellules hypophysaires postérieures (Fig. 1). Il est maintenant fabriqué sous forme de peptide synthétique, l’argipressine. Il est métabolisé d’une manière similaire à la vasopressine endogène et a une demi-vie de 24 min.

La tri-glycyl-lysine-vasopressine est la terlipressine ou la glypressine. L’arginine est remplacée par de la lysine en position 8 et présente trois résidus glycine au début du peptide. La substitution de la lysine la rend identique à la vasopressine de porc. Les trois résidus de glycine font de la terlipressine une prodrogue. Dans le corps, ceux-ci sont clivés enzymatiquement par des peptidases endothéliales pour produire de la lysine vasopressine. Il a une demi-vie d’élimination de 50 min, mais une demi-vie d’effet de 6 h.

La desmopressine (1-déamino-8-O-arginine-vasopressine, DDAVP) est un analogue synthétique de l’arginine vasopressine. Il a 10 fois l’action antidiurétique de la vasopressine, mais 1500 fois moins d’action vasoconstrictrice. Ces modifications ralentissent le métabolisme (demi-vie de 158 min).

Utilisations thérapeutiques

Diabète insipide crânien

Les causes du diabète insipide sont énumérées dans le tableau 2. Dans le diabète insipide crânien, il y a un manque de vasopressine en raison de la destruction d’une partie ou de la totalité de l’hypothalamus ou de l’hypophyse. Ceci contraste avec le diabète insipide néphrogénique où il existe une résistance du rein à l’action de la vasopressine. Cliniquement, le patient produit de grandes quantités d’urine diluée. La caractéristique clé est que l’osmolalité urinaire est inappropriée par rapport à l’osmolalité plasmatique. La desmopressine (DDAVP) peut réduire la polyurie, la nycturie et la polydypsie. Il est administré par voie nasale, sublinguale, i.m., ou si en milieu de soins intensifs, i.v..

Syndrome d’hormone antidiurétique inappropriée

Le syndrome d’hormone antidiurétique inappropriée est une forme d’hyponatrémie où le niveau d’hormone antidiurétique est inapproprié aux stimuli osmotiques ou volumiques, presque un inverse du diabète insipide crânien. Les causes peuvent être regroupées en sécrétion ectopique par les tumeurs, en particulier le carcinome pulmonaire à petites cellules, les troubles du système nerveux central, y compris les tumeurs, les infections et les traumatismes, et les lésions pulmonaires, principalement les infections et les médicaments, par exemple la carbamazépine. Il existe des critères diagnostiques stricts qui incluent la nécessité d’une normovolémie, d’une fonction endocrinienne, cardiaque et hépatique normale, en présence d’une osmolalité urinaire supérieure à l’osmolalité plasmatique. Le traitement consiste à corriger l’hyponatrémie en fonction de la vitesse d’apparition et d’éradication de la cause sous-jacente.

Anomalies hémorragiques

La vasopressine agit via les récepteurs V2 extra-rénaux pour augmenter principalement le FVIII: c et le VWF. Ces actions sont très utiles dans certains types de maladie de Von Willebrand et dans les formes bénignes d’hémophilie A, où il existe un déficit relatif en FVIII: c. De même, chez les patients présentant une altération de la fonction plaquettaire due à des médicaments tels que l’aspirine ou l’insuffisance rénale, le DDAVP (0,3 µg kg − 1 i.v. sur 15-30 min) peut être utile avant des interventions chirurgicales mineures. Le mécanisme exact de son effet dans ces situations n’est pas entièrement compris, mais l’augmentation des taux de FVIII qui permet l’activation de FX et l’activation plus efficace des plaquettes sont toutes importantes.5

Hémorragie variqueuse œsophagienne

Dans une maladie hépatique chronique, la fibrose du foie entraîne une augmentation de la pression veineuse portale car le sang mésentérique nécessite une pression croissante pour traverser le foie marqué. Finalement, la circulation collatérale s’ouvre pour permettre le retour du sang dans la circulation systémique par des shunts. L’un d’eux est les veines gastro-œsophagiennes intrinsèques et extrinsèques. Ces veines deviennent de plus en plus dilatées, formant des varices. La vasopressine, agissant via les récepteurs V1, réduit le flux sanguin portail, le flux sanguin collatéral systémique portail et la pression variqueuse. Ses effets secondaires incluent une résistance vasculaire périphérique accrue, une réduction du débit cardiaque et une diminution du flux sanguin coronaire. Il a été démontré que l’utilisation combinée du trinitrate de glycéryle et de la vasopressine réduisait ces effets secondaires. La terlipressine, une prodrogue de la vasopressine, est plus couramment utilisée. Une revue Cochrane 6 a révélé que la terlipressine produisait une réduction relative du risque de mortalité par hémorragie variqueuse de 34 % par rapport au placebo. La dose intraveineuse est généralement de 2 mg 4 heures.

Arrêt cardiaque asystolique

L’épinéphrine est considérée comme le principal médicament de réanimation depuis plus de 100 ans. Récemment, un certain doute a été jeté sur son utilisation. Les patients qui ont été réanimés avec succès avec de l’épinéphrine ont montré une consommation accrue d’oxygène myocardique et des arythmies ventriculaires, une inadéquation ventilation–perfusion et un dysfonctionnement myocardique après la réanimation. Chez les survivants d’un arrêt cardiaque, les taux de vasopressine se sont révélés plus élevés que chez les personnes décédées. Wenzel et ses collegues7 ont réalisé un essai randomisé multicentrique en double aveugle chez 1186 patients ayant subi un arrêt cardiaque hors de l’hôpital. Ils ont été assignés au hasard pour recevoir 40 UI de vasopressine ou 1 mg d’épinéphrine pendant la réanimation. Dans le groupe asystolique, beaucoup plus de patients ont atteint l’hôpital qui ont reçu de la vasopressine, par rapport à ceux qui ont reçu de l’épinéphrine (29% vs 20%, P = 0,02). Dans le groupe vasopressine, 4,7% ont obtenu leur congé de l’hôpital par rapport à 1.5% dans le groupe de l’épinéphrine. Sur les 732 patients pour lesquels la circulation spontanée n’était pas atteinte initialement, chez ceux qui ont reçu de la vasopressine puis de l’épinéphrine, 25,6% ont atteint l’hôpital et 6,7% ont obtenu leur congé, contre 16,4% et 1,7% de ceux qui ont reçu de l’épinéphrine seule. Il n’y avait aucune différence entre les groupes chez les patients souffrant d’une activité électrique sans pulsation ou d’un arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire. Il est suggéré que la vasopressine peut mieux fonctionner que l’épinéphrine dans des conditions acidotiques hypoxémiques. D’autres essais ont montré une réponse variable à la vasopressine dans toutes les formes d’arrêt cardiaque. Ces différences peuvent être liées à une mauvaise réanimation cardiopulmonaire initiale et à un temps prolongé pour un maintien avancé de la vie. La tendance suggère un meilleur résultat dans les groupes de vasopressine, en cas de réanimation retardée ou prolongée. L’utilisation de l’épinéphrine en réanimation est universelle, mais il existe peu de preuves démontrant qu’elle améliore la survie chez l’homme. Les directives européennes de réanimation indiquent qu’il n’y a pas suffisamment de preuves pour l’utilisation de la vasopressine avec ou à la place de l’épinéphrine dans tout type d’arrêt cardiaque et que des preuves supplémentaires sont nécessaires.

Choc septique

La cause de l’hypotension dans le choc septique est multifactorielle. Une vasodilatation inappropriée compromet la perfusion des organes. Les fluides, les vasoconstricteurs et les inotropes sont généralement utilisés pour maintenir la pression artérielle. La noradrénaline est le vasoconstricteur le plus couramment utilisé. Malheureusement, le muscle lisse cardiaque et vasculaire peut devenir résistant, nécessitant des doses croissantes de noradrénaline. Cela produit des effets indésirables tels que l’augmentation de la demande en oxygène des tissus, la réduction du flux sanguin rénal et mésentérique, l’hypertension pulmonaire et les arythmies. Le rôle de la vasopressine dans le maintien de la pression artérielle a été étudié dans le choc septique. Landry et ses collections8 ont été les premiers à montrer que la vasopressine était inappropriée en cas de choc septique vasodilatateur. Chez 19 patients présentant un choc septique vasodilatateur, les taux de vasopressine étaient de 3.1 pg ml-1 avec une pression artérielle systolique (PAS) de 92 mm Hg et un débit cardiaque de 8 litres min-1 (toutes les données sont données sous forme de valeurs moyennes). Chez les patients ayant subi un choc cardiogénique, les taux de vasopressine étaient de 22,7 pg ml-1. Si une perfusion de 0,04 UI min−1 de vasopressine a été commencée, la SÈVE est passée de 92 à 146 mm Hg, puis a diminué lorsque la vasopressine a été retirée. Une perfusion de 0,01 UI min−1 a montré une augmentation des taux de vasopressine dans la plage normale chez ces patients, ce qui suggère qu’une sécrétion réduite, et non un métabolisme accru, était la cause du déficit en vasopressine.

On peut conjecturer pourquoi la vasopressine est faible en choc septique. Il semble y avoir une réponse biphasique. Initialement, les taux de vasopressine sont élevés, mais 6 h après le début de l’hypotension, les niveaux peuvent être inappropriés pour le degré d’hypotension. Les explications possibles incluent l’épuisement des réserves et le dysfonctionnement du système nerveux autonome. De fortes doses de noradrénaline inhibent la libération de vasopressine. L’oxyde nitrique, un médiateur inflammatoire, peut également agir sur l’hypophyse pour empêcher la libération.4

De nombreuses études de cas et de petits essais montrent que la vasopressine augmente la pression artérielle en cas de choc septique. La plus grande étude contrôlée prospective randomisée a été publiée en 2003 par Dunser et ses collègues.9 Dans cette étude, 48 patients présentant un choc vasodilatateur résistant aux catécholamines ont été randomisés prospectivement pour recevoir une perfusion combinée de vasopressine, de 4 UI h-1 (0,066 UI min−1) et de noradrénaline ou de noradrénaline seule afin de maintenir une CARTE au-dessus de 70 mm Hg. Le groupe vasopressine a montré une augmentation significative de la MAP, de l’indice cardiaque, de l’indice de résistance vasculaire systémique et de l’indice de travail de l’AVC ventriculaire gauche ainsi qu’une réduction des besoins en noradrénaline et de la fréquence cardiaque. Par rapport au groupe de la noradrénaline, il y avait une meilleure préservation du flux sanguin des muqueuses intestinales et une incidence significativement plus faible de tachyarythmies.

Dans la septicémie, il existe une sensibilité accrue à la vasopressine. Les théories suggérées incluent une augmentation de la densité des récepteurs à mesure que les niveaux de vasopressine endogène sont réduits et une altération de l’expression des récepteurs sur différents lits vasculaires avec des changements possibles dans la transduction du signal. On pense que la vasopressine et la noradrénaline ont une action synergique lorsqu’elles sont utilisées ensemble. La vasopressine augmente le calcium intracellulaire, en maintenant le tonus vasculaire lorsque la sensibilité aux récepteurs de la noradrénaline est réduite. En cas de choc endotoxique, une activation excessive des canaux ATP sensibles au potassium entraîne une augmentation de la conductance potassique conduisant à la fermeture des canaux calciques à régulation de tension et à la réduction du tonus vasculaire. La vasopressine bloque ces canaux ATP sensibles au potassium, rétablissant le tonus vasculaire. L’action supplémentaire sur d’autres systèmes hormonaux comme le cortisol et l’endothéline1 peut également jouer un rôle dans le maintien de la pression artérielle.

L’utilisation de la vasopressine n’est pas sans effets secondaires. Une ischémie myocardique peut survenir, mais cet effet est limité en évitant les doses élevées. Un effet varié sur le flux sanguin splanchnique a été trouvé. À des doses plus faibles, une réponse minimale se produit à condition que les patients soient correctement remplis par voie intravasculaire. La posologie et le moment de l’utilisation de la vasopressine dans la septicémie sont actuellement à l’étude. Cependant, dans la littérature, une plage de doses de 0,01 à 0,04 UI min–1 est couramment utilisée pour remplacer la baisse des taux de vasopressine. Il est généralement commencé lorsque des doses croissantes de noradrénaline sont utilisées pour maintenir la pression artérielle. Il est préférable de l’administrer via un accès central car les extravasations peuvent provoquer une nécrose cutanée.

L’essai vasopressine et choc septique (VASST) 10 a été le premier essai randomisé multicentrique en aveugle comparant la vasopressine à faible dose avec la noradrénaline chez 778 patients atteints de choc septique. L’utilisation de la vasopressine n’a pas réduit la mortalité, mais s’est avérée aussi sûre que la noradrénaline. La vasopressine est reconnue comme vasopresseur d’appoint dans les Directives sur la septicémie survivante et son utilisation augmente certainement, mais des investigations supplémentaires sont nécessaires pour définir son rôle exact dans l’hypotension liée à la septicémie.