Le 8 mai 1541, au sud de l’actuel Memphis, Tennessee, le conquistador espagnol Hernando de Soto atteint le fleuve Mississippi, l’un des premiers explorateurs européens à le faire. Après avoir construit des bateaux plats, de Soto et ses 400 troupes en lambeaux traversèrent la grande rivière sous le couvert de la nuit, afin d’éviter les Amérindiens armés qui patrouillaient quotidiennement la rivière dans des canots de guerre. De là, les conquistadors se sont dirigés vers l’actuel Arkansas, poursuivant leur recherche infructueuse de deux ans d’or et d’argent dans le désert américain.
Né dans les dernières années du XVe siècle, de Soto est arrivé au Nouveau Monde pour la première fois en 1514. À cette époque, les Espagnols avaient établi des bases dans les Caraïbes et sur les côtes du continent américain. Bon cavalier et aventurier audacieux, de Soto a exploré l’Amérique centrale et accumulé des richesses considérables grâce à la traite des esclaves indiens. En 1532, il rejoint Francisco Pizarro dans la conquête du Pérou. Pizarro, de Soto et 167 autres Espagnols réussirent à conquérir l’empire inca, et de Soto devint un homme riche. Il revint en Espagne en 1536 mais devint bientôt agité et jaloux de Pizarro et Hernando Cortes, dont la renommée de conquistadors éclipsa la sienne. L’empereur du Saint-Empire romain germanique Charles Quint répondit en faisant de de Soto gouverneur de Cuba avec le droit de conquérir la Floride, et donc le continent nord-américain.
À la fin du mois de mai 1539, de Soto débarque sur la côte ouest de la Floride avec 600 soldats, des serviteurs et du personnel, 200 chevaux et une meute de limiers. De là, l’armée entreprit de soumettre les indigènes, de s’emparer de tous les objets de valeur sur lesquels ils tombaient et de préparer la région à une éventuelle colonisation espagnole. Voyageant à travers la Floride, la Géorgie, la Caroline du Sud, à travers les Appalaches et de retour en Alabama, de Soto ne parvint pas à trouver l’or et l’argent qu’il désirait, mais il s’empara d’une précieuse collection de perles à Cofitachequi, dans l’actuelle Géorgie. La conquête décisive a échappé aux Espagnols, car ce qui allait devenir les États-Unis manquait des grandes civilisations centralisées du Mexique et du Pérou.
Comme c’était la méthode de conquête espagnole ailleurs dans les Amériques, de Soto maltraitait et asservissait les indigènes qu’il rencontrait. Pour la plupart, les guerriers indiens rencontrés ont été intimidés par les cavaliers espagnols et ont gardé leurs distances. En octobre 1540, cependant, les choses ont changé lorsqu’une confédération d’Indiens a attaqué les Espagnols à la ville indienne fortifiée de Mabila, près de l’actuelle Mobile, en Alabama. Tous les Indiens ont été tués avec 20 des hommes de de Soto. Plusieurs centaines d’Espagnols ont été blessés. De plus, les conscrits indiens dont ils dépendaient pour porter leurs provisions se sont enfuis avec les bagages.
De Soto aurait pu marcher vers le sud pour se retrouver avec ses navires le long de la côte du Golfe, mais il a plutôt ordonné son expédition vers le nord-ouest à la recherche des richesses insaisissables de l’Amérique. En mai 1541, l’armée atteint et traverse le fleuve Mississippi, probablement les premiers Européens à le faire. De là, ils ont voyagé à travers l’Arkansas et la Louisiane actuels, avec encore peu de gains matériels à montrer pour leurs efforts. Retournant au Mississippi, de Soto mourut d’une fièvre sur ses rives le 21 mai 1542. Afin que les Indiens n’apprennent pas sa mort et réfutent ainsi les prétentions de de Soto sur la divinité, ses hommes enterrent son corps dans le fleuve Mississippi.
Les Espagnols, maintenant sous le commandement de Luis de Moscoso, repartirent vers l’ouest, traversant le nord du Texas avant de retourner au Mississippi. Avec près de la moitié de l’expédition initiale morte, les Espagnols ont construit des radeaux et ont descendu la rivière jusqu’à la mer, puis ont descendu la côte du Texas jusqu’en Nouvelle-Espagne, atteignant finalement Veracruz, au Mexique, à la fin de 1543.