Le gène du transporteur de la sérotonine et la dépression

Pourquoi certaines personnes développent un trouble dépressif majeur et d’autres non est un processus complexe et mal compris. Plusieurs facteurs ont été discutés pour contribuer à la dépression, parmi eux:

Variation génétique: Les individus porteurs d’une ou deux copies d’un allèle de risque spécifique sur un ou plusieurs « gènes de dépression » ont un risque plus élevé de développer une dépression.

Influences environnementales: Les événements négatifs de la vie tels que les traumatismes, la négligence ou les abus augmentent le risque de développer une dépression.

Interactions gène par environnement: Les événements négatifs de la vie ne conduisent à la dépression que chez les individus ayant une configuration génétique spécifique qui les rend susceptibles de développer une dépression.

Le gène le plus souvent associé à la dépression est le gène du transporteur de la sérotonine SLC6A4 (Bleys et al., 2018). La sérotonine est un neurotransmetteur affectant de multiples processus physiologiques et fonctions cognitives du cerveau, parmi lesquels l’humeur et les émotions, c’est pourquoi elle a été liée à des troubles de l’humeur tels que la dépression. En effet, de faibles niveaux de sérotonine ont été associés à une humeur dépressive (Jenkins et al., 2016) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les antidépresseurs les plus couramment prescrits. Les ISRS bloquent la recapture de la sérotonine pendant la communication cellulaire dans le cerveau, rendant plus de sérotonine disponible et aidant ainsi en théorie à réduire la dépression.

Dans ce sens, l’idée que le gène du transporteur de la sérotonine pourrait affecter le risque ou la gravité de la dépression était intuitivement logique. Plus précisément, de nombreux scientifiques se sont concentrés sur le polymorphisme dit 5-HTTLPR dans la région promotrice du gène transporteur de la sérotonine pour rechercher les effets de ce gène sur la dépression. Le polymorphisme génétique signifie qu’à un endroit spécifique du génome, différentes personnes peuvent présenter de légères variations dans leur ADN, ce qui pourrait affecter la capacité de la protéine produite par le gène à faire son travail. Dans le cas du polymorphisme 5-HTTLPR, il existe un allèle court (s) et un allèle long (l). Déjà dans les années 1990, les chercheurs ont montré que les personnes avec deux ou un allèle court ont plus de chances de développer une dépression que celles avec deux allèles longs, car l’allèle court conduit à une expression réduite du transporteur de la sérotonine (Collier et al., 1996).

Cette étude initiale a suscité un intérêt pour le polymorphisme 5-HTTLPR, mais tous les travaux empiriques n’ont pas pu trouver une association claire. En 2003, une découverte surprenante a apparemment résolu cette controverse. Dans une étude largement citée, Caspi et ses collègues ont pu montrer que les effets du génotype du polymorphisme 5-HTTLPR sur la dépression étaient modérés par une interaction dite gène par environnement (Caspi et al., 2003). Cela signifie que le génotype n’aurait d’effet que si les individus étaient également soumis à des conditions environnementales spécifiques. Plus précisément, les scientifiques ont constaté que les individus réagissaient différemment aux événements de la vie très stressants, en fonction du génotype 5-HTTLPR. Les personnes avec au moins un allèle court sur le polymorphisme 5-HTTLPR ont développé plus de symptômes dépressifs si elles ont vécu un événement de vie très stressant que les personnes avec deux allèles longs. Cependant, sans événement de vie stressant, le génotype n’a pas eu d’effet sur la probabilité de développer une dépression.

Cette étude a encore accru l’intérêt pour le polymorphisme 5-HTTLPR et sa relation avec la dépression, conduisant à d’autres études sur ce sujet. Cependant, un problème de nombre de ces études était que la taille de leurs échantillons était relativement petite pour les études génétiques, ce qui pouvait conduire à des résultats erronés et à des effets exagérés.

Il y a près d’une décennie, Risch et ses collègues (Risch et al., 2009) ont mené une soi-disant méta-analyse, une intégration statistique d’études empiriques. Ils ont analysé 14 études sur le polymorphisme 5-HTTLPR et sa relation avec la dépression et sur la question de savoir si cette relation était influencée par des événements de vie stressants, comme l’avaient suggéré Caspi et al. (2003). Leur résultat était clair: Alors que des événements de vie plus stressants entraînaient un risque plus élevé de dépression, il n’y avait aucun effet du génotype 5-HTTLPR sur la dépression et aucun effet d’interaction gène par environnement entre le génotype et les événements de vie stressants.

Malgré cette découverte, des centaines d’études sur le polymorphisme et la dépression 5-HTTLPR ont été publiées depuis 2009 (le moteur de recherche scientifique PubMed répertorie plus de 800 visites pour le terme de recherche « dépression 5-HTTLPR » début mai 2019). Une nouvelle étude récemment publiée par Richard Border et ses collègues dans l’American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) visant à résoudre la controverse sur la question de savoir si le génotype 5-HTTLPR affecte ou non la dépression et s’il existe une interaction gène par environnement entre ce génotype et des événements de vie stressants une fois pour toutes. Pour éviter les problèmes statistiques des études précédentes, ils ont obtenu des données à partir de plusieurs grands ensembles de données génétiques disponibles pour les chercheurs, conduisant à une taille d’échantillon de plusieurs centaines de milliers d’individus. Les résultats de l’analyse étaient également clairs: Il n’y avait aucune preuve statistique d’une relation entre le polymorphisme 5-HTTLPR et la dépression, et il n’y avait pas non plus de preuve que des événements traumatiques de la vie ou des conditions socio-économiques défavorables pourraient montrer une interaction gène par environnement avec ce génotype.

Cela, bien sûr, ne signifie pas qu’il n’y a pas de relation entre la sérotonine et la dépression (il y en a clairement, comme le montre le succès du traitement des ISRS), mais cela apporte un soutien supplémentaire à une vision émergente de la génétique psychiatrique: La maladie mentale est un processus très complexe qui est probablement influencé par un grand nombre d’effets génétiques et non génétiques. En tant que tel, il est peu probable que des variations génétiques uniques telles que le polymorphisme 5-HTTLPR aient un impact énorme sur le fait qu’un individu développe ou non une dépression ou toute autre forme de maladie mentale. Les futures études génétiques psychiatriques devront prendre en compte cette complexité en analysant la variation génétique à travers l’ensemble du génome et de l’épigénome et en la reliant à la maladie mentale (Meier & Deckert, 2019).

Crédit photo LinkedIn : Manuela Durson/