Les scientifiques de l’UCSF qui ont identifié les deux gènes humains connus qui favorisent le « sommeil court naturel » – un sommeil nocturne qui ne dure que quatre à six heures mais laisse les gens se sentir bien reposés – en ont maintenant découvert un troisième, et c’est également le premier gène qui ait jamais été démontré pour prévenir les déficits de mémoire qui accompagnent normalement la privation de sommeil. Les chercheurs pensent que cette dernière découverte pourrait un jour conduire à une cible médicamenteuse pour les thérapies qui améliorent le sommeil et traitent les troubles du sommeil.
Les résultats, détaillés dans une étude publiée en octobre. 16, 2019, dans Science Translational Medicine, ont été annoncés quelques semaines seulement après que la même équipe a rapporté sa découverte du deuxième gène du sommeil court, une réalisation qui était en préparation depuis une décennie.
« Il y a dix ans, lorsque nous avons identifié le premier gène du sommeil court, le domaine de la génétique du sommeil en était à ses balbutiements. Les gens ne pensaient pas que les gènes pouvaient influencer de manière significative les comportements de sommeil, et les grandes percées étaient rares. Aujourd’hui, le domaine progresse beaucoup plus rapidement, et nous commençons à avoir une meilleure idée de l’importance de vos gènes pour passer une bonne nuit de sommeil « , a déclaré Ying-Hui Fu, PhD, professeur de neurologie et membre de l’Institut UCSF Weill pour les neurosciences qui a dirigé les équipes de recherche qui ont identifié les trois gènes connus du sommeil court.
Fu et son équipe ont identifié le gène le plus récent dans un couple père-fils qui n’avait en moyenne que 5,5 et 4.3 heures de sommeil chaque nuit, respectivement – bien moins que les huit heures ou plus dont la plupart des gens ont besoin pour éviter de se sentir privés de sommeil.
Ying-Hui Fu, PhD, et Louis Ptáček, MD, auteurs principaux de l’étude dans laquelle ils ont identifié un troisième gène du « sommeil court ». Les chercheurs pensent que cette dernière découverte pourrait un jour conduire à une cible médicamenteuse pour les thérapies qui améliorent le sommeil et traitent les troubles du sommeil.
» La privation de sommeil a de graves conséquences sur la santé « , a déclaré Louis Ptáček, MD, professeur de neurologie, coauteur principal de la nouvelle étude et membre de l’Institut Weill. « Les personnes en manque chronique de sommeil sont plus susceptibles de souffrir d’obésité, de diabète, de problèmes cardiovasculaires, de dépression et de déficits cognitifs. »
Mais comme les autres dormeurs courts naturels, le couple père-fils ne semble ressentir aucun des effets cognitifs ou physiques défavorables qui accompagnent généralement la privation de sommeil. Fu et Ptáček voulaient savoir pourquoi.
Les chercheurs ont effectué un séquençage génétique sur le père et le fils, et ont mis à zéro une mutation d’une seule lettre dans un gène appelé NPSR1, qui code pour une protéine de signalisation située à la surface des neurones et dont il a été précédemment démontré qu’elle était impliquée dans la régulation du sommeil. Comme les mutations des autres gènes connus du sommeil court, cette mutation est extrêmement rare, survenant chez moins d’une personne sur 4 millions.
Pour comprendre la fonction du gène dans le cerveau, les chercheurs ont effectué une série d’expériences sur des souris génétiquement modifiées pour porter une mutation identique dans la version souris de NPSR1. Les souris avec la mutation passaient moins de temps à dormir et étaient plus actives physiquement que celles qui n’en avaient pas, en partie parce qu’au niveau biochimique, la version mutante de NPSR1 se comporte différemment de la version la plus courante de la protéine.
NPSR1 fait partie d’une voie de signalisation dans le cerveau qui favorise l’éveil. Lorsqu’il est activé, il active d’autres protéines dans la même voie en leur attachant une modification chimique. Pour tester si les versions mutantes et non mutantes de NPSR1 étaient capables d’activer les composants de cette voie au même degré, les chercheurs ont injecté un composé qui déclenche NPSR1 chez des souris normales et génétiquement modifiées. Ils ont ensuite examiné les protéines en aval de NPSR1 pour voir combien d’entre elles avaient été chimiquement modifiées pour favoriser l’activation. Ils ont découvert que le NPSR1 mutant activait beaucoup plus de protéines en aval que la version non mutante.
Les chercheurs ont ensuite effectué une expérience complémentaire et ont constaté que le NPSR1 mutant est plus facile à déclencher que la version non mutante de la protéine. Ensemble, ces résultats suggèrent que la version de NPSR1 associée à un sommeil court est plus facile à activer et est également meilleure pour activer d’autres composants de cette voie favorisant l’éveil.
Les chercheurs se sont ensuite tournés vers un test de mémoire. Les souris ont été placées dans une chambre spécialement conçue et autorisées à explorer leur nouvel environnement pendant quelques minutes, après quoi un courant électrique a été allumé pour choquer doucement leurs pieds. Lorsque des souris normales sont retirées de la chambre et y retournées un jour plus tard, elles se souviennent du choc et gèlent ou parcourent la chambre plus lentement — mais seulement si elles ont suffisamment dormi.
En revanche, les souris privées de sommeil souffrent de déficits de mémoire (tout comme les humains privés de sommeil) et ont du mal à se souvenir durablement de l’expérience de secousse. Lorsqu’ils sont retournés à la chambre un jour après avoir été choqués, ils ne présentent aucun des comportements fondés sur la peur attendus. Mais les porteurs de la version mutante de NPSR1 se souvenaient des chocs électriques, même après avoir été privés de sommeil.
« NPSR1 favorise non seulement un sommeil court, mais prévient également les problèmes de mémoire qui résultent généralement d’une privation de sommeil », a déclaré Fu. « C’est le premier gène découvert par quiconque qui exerce un effet protecteur contre l’une des nombreuses conséquences néfastes de la privation de sommeil. »
Et parce que la protéine NPSR1 est un récepteur de surface cellulaire, les chercheurs pensent qu’il sera peut-être un jour possible de développer des médicaments qui activent ou interfèrent avec NPSR1.
« Non seulement cette découverte nous permet de mieux comprendre comment les gènes contribuent à un phénotype de sommeil inhabituel, mais elle offre également une cible attrayante pour de futures thérapies pouvant aider à traiter les troubles du sommeil ou à prévenir certains déficits cognitifs associés au manque de sommeil », a déclaré Ptáček.
Auteurs: D’autres auteurs incluent Lijuan Xing, Guangsen Shi, Yulia Mostovoy, Nicholas W. Gentry, Zenghua Fan, Thomas B. McMahon et Pui-Yan Kwok de l’UCSF; et Christopher R. Jones de l’Université de l’Utah.
Financement: Cette étude a été soutenue par les subventions des NIH T32 HL007731, HG005946, NS099333, NS072360, NS104782 et P30 DK063720; et par le Fonds de neurogénétique William Bowes.
Divulgations : Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
L’Université de Californie à San Francisco (UCSF) se concentre exclusivement sur les sciences de la santé et se consacre à la promotion de la santé dans le monde entier par la recherche biomédicale avancée, l’enseignement supérieur dans les sciences de la vie et les professions de la santé, et l’excellence dans les soins aux patients. UCSF Health, qui est le principal centre médical universitaire de l’UCSF, comprend des hôpitaux spécialisés de premier rang et d’autres programmes cliniques, et a des affiliations dans toute la région de la baie.