Les Conditions Médicales et les Thérapies Concomitantes Empêchent une Classification Précise des Enfants Atteints d’une Infection à Clostridium difficile Grave ou Compliquée Grave

Résumé

Les infections à Clostridium difficile graves et compliquées graves (ICSC/ICSC) ont été évaluées rétrospectivement dans une cohorte pédiatrique. Les conditions médicales sous-jacentes et le traitement médical concomitant empêchent une classification précise des enfants atteints de DICS /DICS, en utilisant les définitions actuelles de la gravité de l’IDC. Les définitions révisées de l’IDC chez les enfants devraient se concentrer sur des marqueurs de gravité plus objectifs, adaptés à l’âge et spécifiques à l’IDC.

INTRODUCTION

La fréquence de l’infection pédiatrique à Clostridium difficile (ICD) augmente. Bien que la gravité de l’ICD ait augmenté chez les adultes, l’ICD sévère (ICD) et l’ICD compliqué sévère (ICCD) sont relativement rares chez les enfants. Bien que des définitions standard pour SCDI et SCCDI soient disponibles, les auteurs de ces lignes directrices reconnaissent qu’elles sont basées sur l’opinion d’experts avec une validation sous-optimale de leur valeur prédictive. Par conséquent, les définitions de SCDI et de SCCDI varient d’une étude pédiatrique à l’autre. La faible valeur discriminatoire de divers marqueurs de laboratoire et cliniques de la gravité de l’ICD pédiatrique a été rapportée dans un seul centre. Nous avons exploré des cas de SCDI et de SCCDI dans notre établissement afin d’identifier des thèmes communs menant à une erreur de classification potentielle de la gravité de l’ICD chez les enfants.

MÉTHODES

En conjonction avec une enquête épidémiologique moléculaire et une étude de cohorte rétrospective de l’ICD à l’Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital de Chicago, nous avons évalué la gravité de l’ICD pédiatrique diagnostiqué entre le 9 décembre 2012 et le 8 décembre 2013. Le Conseil d’examen institutionnel a renoncé au consentement éclairé. Les patients âgés de ≥12 mois qui avaient des selles non formées qui se sont révélées positives par réaction en chaîne de la polymérase du gène de la toxine B de la toxine C difficile ont été identifiés grâce à un outil de surveillance électronique de l’infection. Les données cliniques et démographiques ont été extraites manuellement du dossier médical électronique. Les patients ont été inclus s’ils avaient une diarrhée ou un iléus, un CDI documenté par leurs fournisseurs de soins de santé ou le personnel de contrôle des infections de l’hôpital, et / ou ont reçu un traitement CDI. Les échantillons de selles sauvés de cas de CDI ont subi une culture anaérobie et les isolats de C difficile ont été typés par analyse d’endonucléase de restriction (REA).

Conformément aux directives publiées, les patients atteints de SCDI présentaient l’un des éléments suivants: (1) nombre de globules blancs périphériques (WBC) > 15 000 cellules / µL ou (2) créatinine sérique ≥1,5 fois le taux prémorbide. La définition du SCCDI a été dérivée de Khanna et al, dont les critères ont été consolidés à partir de 2 publications approuvées par l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) ou la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Les patients avaient une ICCC si leur infection était associée à l’un des éléments suivants: (1) septicémie; (2) hypotension (nécessitant un soutien vasopresseur); (3) iléus (diagnostic radiographique ou clinique); (4) mégacôlon toxique; (5) perforation; (6) besoin d’un transfert ou d’une admission à l’unité de soins intensifs (USI); (7) chirurgie pour complication liée au CDI (par exemple, mégacôlon, perforation, colite réfractaire); ou (8) décès. Les taux d’IDC et d’IDC ont été calculés comme étant la proportion du total des cas d’IDC.

RÉSULTATS

Entre le 9 décembre 2012 et le 8 décembre 2013, 189 cas d’ICD répondant aux critères d’inclusion sont survenus chez 145 patients. Parmi ceux-ci, 17 (9%) SCDI se sont produits chez 16 patients; 16 cas de SCDI présentaient un WBC > 15 000 cellules / µL (médiane, 19 000; intervalle, 15 100-34 000); et 1 présentait une augmentation de la créatinine. Cinq (31%) des 16 patients atteints de leucocytose avaient probablement une étiologie alternative pour l’élévation du WBC (tableau 1; réception concomitante de corticostéroïdes; diagnostic concomitant de péritonite bactérienne spontanée; et un patient de 1 an avec 16 000 cellules WBC / µL). Sur les 172 cas qui ne répondaient pas aux critères de la SCDI, 24 (14%) étaient liés à une neutropénie liée à leur condition médicale sous-jacente (liée à la chimiothérapie; liée aux médicaments immunosuppresseurs; et immunodéficience primaire). Parmi ces 24 patients neutropéniques, 1 (4 %) répondait aux critères de l’ICCC. Le traitement initial du SCDIs comprenait le métronidazole seul (n = 13), la vancomycine seule (n = 2) et le métronidazole et la vancomycine (n = 2). Un patient recevant du métronidazole n’a pas répondu au traitement et a été passé à la vancomycine, à laquelle il n’y avait pas non plus d’amélioration.

Parmi les 189 cas d’ICD, 8 (4%) SCCDIS sont survenus chez 8 patients. Un patient atteint de SCCDI avait une leucocytose et répondait également à la définition de SCDI. Quatre (50 %) cas d’ICCC présentaient des signes radiographiques d’iléus et 5 (63 %) ont été admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques (USIP). Tous les patients atteints d’ICCC présentaient une condition médicale sous-jacente pouvant entraîner un iléus ou la nécessité d’une admission à l’UCIP (tableaux 1 et 2). Le traitement initial du SCCDIs comprenait le métronidazole seul (n = 5), la vancomycine seule (n = 2) et aucune (n = 1). Tous les patients ont répondu au traitement.

Des selles étaient disponibles pour la culture dans 12 cas sur 17 (71 %) et 7 cas sur 8 (88 %) de DIC et de DIC, respectivement. Clostridium difficile a été isolé dans des selles de 10 (83%) cas de SCDI, et les groupes REA étaient les suivants: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) et non spécifiques (3). Clostridium difficile a été isolé à partir de selles dans 6 des 8 cas d’ICCC (86 %) dont les groupes REA sont énumérés dans le tableau 2.

DISCUSSION

Nos résultats suggèrent que les conditions médicales sous-jacentes et les thérapies médicales concomitantes empêchent une classification précise des enfants atteints de DIC et de DIC en utilisant les définitions actuelles de la gravité de l’IDC. Bien que cette étude soit limitée par sa taille d’échantillon relativement petite et son plan rétrospectif, nous apportons d’autres preuves de la nécessité de définir la gravité de l’ICD spécifique aux enfants pour guider la prise en charge clinique des enfants atteints d’ICD. Des définitions plus fiables de la gravité de l’ICD sont également nécessaires pour orienter les recherches sur l’épidémiologie clinique et moléculaire de l’ICD et de l’ICCD chez les enfants.

La fréquence de SCDI et de SCCDI dans notre cohorte était de 9% et 4%, respectivement, ce qui est très similaire à d’autres études multicentriques et monocentriques et pédiatriques utilisant des définitions similaires pour SCDI et SCCDI. Kim et coll., qui ont utilisé une définition différente de l’ICS, ont signalé une proportion beaucoup plus élevée de l’ICS dans leur hôpital pour enfants (59 %). La prévalence de la souche de C difficile BI/NAP1/027 était de 11 % à 35 % dans d’autres études pédiatriques. BI/NAP1/ 027, qui est associé à une gravité accrue de l’ICD chez les adultes, a été isolé chez seulement 1 patient dans l’ensemble de notre cohorte de 145 patients, et ce patient ne répondait pas aux critères de l’ICD ou de l’ICCD. Semblable à celui rapporté par Tschudin-Sutter et al, le SCDI et le SCCDI s’excluaient presque complètement mutuellement dans notre cohorte. Seul un patient atteint de SCCDI répondait également aux critères de SCDI, et ce patient de 6 ans, dont le WBC n’était que de 15 100 cellules / µL, avait probablement un iléus associé à la réception concomitante de stupéfiants.

La définition actuelle de KARITÉ /IDSA pour le SCDI chez les enfants et les adultes utilise uniquement des résultats de laboratoire. Cependant, les jeunes enfants ont normalement des comptes WBC qui dépassent 15 000 cellules / µL. En particulier, l’intervalle de confiance à 95% du WBC normal moyen comprend 15 000 cellules / µL chez les enfants de moins de 5 ans. Dans la présente étude, environ un tiers des patients atteints de SCDI présentaient une autre raison potentielle de leucocytose, telle que l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou une infection bactérienne coexistante. De plus, les enfants atteints de neutropénie, qui constituaient une proportion significative de notre cohorte, ne peuvent pas être évalués de manière fiable pour le SCDI en fonction d’un changement de leur nombre de WBC. Ce résultat est similaire à celui précédemment rapporté chez des patients adultes présentant une tumeur maligne hématologique.

À l’instar du SCDI, les enfants atteints de SCCDI présentaient souvent des problèmes médicaux concomitants qui ont probablement contribué à leur classification SCCDI. Par exemple, tous les patients atteints d’iléus avaient une condition médicale sous-jacente ou recevaient un médicament qui a probablement contribué à l’iléus. Parmi les enfants atteints d’ICCC dans cette étude, aucun n’avait de complications particulièrement significatives ou objectives attribuables à l’ICC, telles que mégacôlon toxique, perforation, septicémie, nécessité d’une intervention chirurgicale ou décès. Au lieu de cela, la plupart des patients atteints de SCCDI ont été classés comme tels en raison de leur admission à l’UCIP au moment du diagnostic de l’ICD. Chez 3 de ces 5 patients, l’admission à l’UICP s’est produite en raison d’une condition médicale sous-jacente du patient qui n’était pas liée à l’ICD (insuffisance cardiaque, hypoxie ou changements d’état mental) mais concomitante à un nouveau diagnostic d’ICD. Les conditions médicales sous-jacentes des 2 autres patients admis à l’UCIP avec une ICCC ont probablement contribué à leur plainte gastro-intestinale (saignement gastro-intestinal chez le patient souffrant d’insuffisance hépatique chronique) ou à leur complexité médicale (déshydratation et modifications électrolytiques chez un enfant de 1 an présentant de multiples anomalies congénitales).

Seulement 12% des patients atteints de SCDI ont reçu de la vancomycine en monothérapie, comme recommandé dans les directives KARITÉ/IDSA. Un patient atteint de SCDI recevant du métronidazole n’a pas répondu au traitement et a été passé à la vancomycine, à laquelle il n’y avait pas non plus d’amélioration. Cette découverte suggère probablement une colonisation par le C difficile ainsi qu’une autre cause de diarrhée, en particulier parce que ce patient de 1 an n’a jamais été hospitalisé et n’a pas développé de complication liée à l’ICD. De même, aucun patient atteint de SCCDI n’a reçu un traitement combiné par vancomycine orale et métronidazole par voie intraveineuse tel que recommandé. Les raisons de l’écart par rapport aux directives de traitement sont inconnues, mais les cliniciens peuvent ne pas être au courant de ces directives ou croire qu’elles s’appliquent uniquement aux patients adultes. Alternativement, la classification actuelle de la SCDI et de la SCCDI surestime probablement la gravité de la maladie chez les enfants. Sammons et al rapportent des possibilités d’améliorer la cohérence dans la gestion de la SCDI chez les enfants, et nos résultats confirment cette observation.

CONCLUSIONS

En conclusion, le SCDI et le SCCDI sont rares chez les enfants, et les définitions actuelles du SCDI et du SCCDI, qui n’ont pas de validation prospective, ont une valeur prédictive particulièrement faible chez les enfants. Nos résultats suggèrent que la classification d’un patient pédiatrique comme ayant une ICC ou une ICC selon les définitions actuelles reflète le plus souvent la complexité médicale sous-jacente de l’enfant plutôt que la gravité de l’ICC en particulier. L’optimisation des définitions de la gravité de l’ICD est essentielle pour mieux comprendre la relation entre le type de souche de C difficile et la gravité de la maladie, ainsi que pour guider les études d’efficacité comparatives des traitements de l’ICD et de l’ICC chez les enfants. Les définitions révisées de l’IDC chez les enfants devraient se concentrer sur des marqueurs de gravité plus objectifs et spécifiques à l’IDC. Les stratégies visant à améliorer les définitions de la gravité de l’ICD chez les enfants peuvent inclure des critères de laboratoire spécifiques à l’enfant; incorporation de critères basés sur les symptômes pour l’ICD, en particulier pour les patients neutropéniques; et des conseils pour attribuer avec précision les symptômes spécifiques, les résultats de laboratoire et la nécessité d’une admission en soins intensifs au CDI.

Remerciements

Soutien financier. Ce travail a été soutenu par des subventions du Thrasher Research Fund (Bourse de début de carrière no. 11854) et de Merck Sharp & Dohme Corp. (Programme d’études des chercheurs Merck no. 50366).

Conflits d’intérêts potentiels. Tous les auteurs : Aucun conflit signalé.

L.K.K. signale avoir reçu des analyses de laboratoire d’Alere. D.N.G. elle est membre du conseil d’administration de Sanofi Pasteur, Actelion, Merck et Rebiotix et consultante pour Summit et Viropharma. D.N.G. détient des brevets sous licence de Viropharma/Shire.