Quelles sont les Causes de la MLD?
La leucodystrophie métachromatique (DLM) est héréditaire de manière autosomique récessive et est le plus souvent causée par une mutation d’un gène appelé arylsulfatase A (ASA), également appelé sulfatide sulfatase. La protéine produite par l’AAS est présente dans le lysosome, un compartiment de la cellule spécialisé dans le « nettoyage » général de la cellule. Vous pouvez entendre MLD appelé trouble du stockage lysosomal, car l’AAS est une enzyme lysosomale. La MLD peut également être causée par un défaut de saposine B (également appelé activateur du sulfate de cérébroside), qui est une protéine nécessaire au bon fonctionnement de l’AAS.
L’AAS est nécessaire pour la dégradation des sulfatides, également appelés sulfates glycolipides-cérébrosides, qui sont des graisses présentes dans la myéline. Lorsque l’AAS est déficient, les sulfatides s’accumulent dans la myéline à des niveaux élevés, perturbant la structure de la myéline et provoquant une démyélinisation à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les sulfatides s’accumuleront également dans les organes viscéraux (tels que les reins) et seront excrétés à des niveaux élevés dans l’urine.
Auparavant, un trouble connu sous le nom de déficit en sulfatase multiple (TMS) était parfois considéré comme un sous-ensemble de la MLD. Alors que de nombreux symptômes du TMS sont similaires à ceux du MLD, nous avons choisi de le classer comme un trouble distinct. Pour en savoir plus sur MSD, veuillez consulter notre fiche d’information MSD.
Quels sont les symptômes de la MLD?
Il existe trois formes de MLD, définies par l’âge d’apparition de la maladie. La forme infantile tardive de la MLD est la plus courante et produit des symptômes entre 1 et 2 ans. La forme juvénile apparaît généralement entre l’âge de 4 et 12 ans, et la forme adulte survient après l’âge de 14 ans. Comme pour toutes les leucodystrophies, les symptômes peuvent varier considérablement, bien que dans tous les cas, il y ait une perte progressive de la fonction physique et intellectuelle sur une période de temps relativement longue. En général, plus l’apparition est précoce, plus la progression de la maladie est rapide.
MLD infantile tardive
Après une période de croissance et de développement apparemment normaux, les compétences telles que la marche et la parole peuvent commencer à se détériorer. Une fois que les symptômes cliniques deviennent visibles, ils semblent souvent progresser rapidement sur une période de plusieurs mois, avec des périodes alternées de stabilisation et de déclin. L’enfant finit par devenir alité, incapable de parler ou de se nourrir de manière autonome. Il peut y avoir des crises à ce stade, qui finissent par disparaître. Les contractures sont courantes et apparemment douloureuses. L’enfant est encore capable de sourire et de répondre aux parents à ce stade, mais peut éventuellement devenir aveugle et ne répond pas en grande partie. La déglutition finit par devenir difficile et une sonde d’alimentation devient nécessaire. Avec un traitement et des soins modernes, l’enfant peut survivre pendant 5 à 10 ans. La mort survient généralement à la suite d’une infection telle que la pneumonie, plutôt que d’être une conséquence directe du MLD. Les autres symptômes qui peuvent être rencontrés sont énumérés ci-dessous, ainsi que les définitions de la terminologie médicale si nécessaire.
- Retard de développement
- Hypotonie: diminution du tonus musculaire
- Ésotropie: yeux croisés
- Régression psychomotrice
- Maladresse
- Spasticité: augmentation des réflexes
- Nystagmus: type de mouvement oculaire anormal
- Faiblesse
- Diminution de la parole
- Convulsions
- Ataxie: perte de la capacité de coordonner les mouvements musculaires
- Quadriplégie: paralysie du cou vers le bas
- Absence éventuelle de fonctions volontaires
MLD juvénile
L’apparition se situe généralement entre 4 et 12 ans, et les symptômes apparaissent généralement au cours des premières années de scolarité où une perturbation motrice ou une baisse des performances scolaires se produit. L’enfant peut avoir des difficultés à suivre les instructions et des anomalies du comportement peuvent survenir. Les symptômes peuvent inclure l’incontinence, des difficultés à marcher et des troubles de l’élocution. À mesure que les symptômes progressent, les enfants peuvent développer des convulsions, des postures anormales, des tremblements et éventuellement perdre la capacité de marcher. Les stades finaux de la maladie sont similaires à la forme infantile tardive (voir ci-dessus). Un nombre croissant de patients vivent à l’âge adulte.
MLD adulte
Les premiers symptômes peuvent survenir dès 14 ans et aussi tard que 50 ans. Les indications initiales sont généralement un changement de personnalité, une mauvaise performance au travail et une labilité émotionnelle. Les diagnostics psychiatriques initiaux tels que la schizophrénie ou la dépression sont courants. L’abus d’alcool et de drogues peut également survenir. Il y a finalement une perte progressive des fonctions cognitives et motrices, s’étendant généralement sur 1 à 3 décennies.
MLD peut également impliquer la vésicule biliaire. La fonction rénale n’est pas altérée.
Comment la MLD est-elle diagnostiquée?
Si un enfant présente certains des symptômes décrits précédemment, une série d’évaluations biochimiques et d’études d’imagerie cérébrale peuvent être effectuées.
Évaluations biochimiques
Étant donné que la cause la plus fréquente de MLD est une carence en AAS, un échantillon de sang ou une biopsie cutanée peut être prélevée et l’activité de l’AAS peut être mesurée; une faible activité est suggestive de MLD. Cependant, il convient de noter qu’une faible activité ASA n’indique pas nécessairement la MLD. Il existe une mutation dans le gène de l’AAS connue sous le nom d ‘ »allèle de pseudodéficience » qui entraîne une diminution de l’activité de l’AAS. Cependant, cet allèle de pseudodéficience ne provoque pas directement la MLD. . Environ 10% de la population porte cet allèle de pseudodéficience, de sorte que les résultats biochimiques doivent être interprétés conjointement avec d’autres tests. D’autres études qui peuvent être effectuées comprennent la mesure des sulfatides dans l’urine, un test pour une élévation de la protéine du liquide céphalo-rachidien, une conduction nerveuse ralentie et des modifications du potentiel électrique pouvant indiquer une leucodystrophie.
Le diagnostic prénatal pour la MLD est disponible.
Études d’imagerie cérébrale
Une IRM (imagerie par résonance magnétique) peut être réalisée pour rechercher des perturbations de la substance blanche caractéristiques de la MLD.
Comment la MLD est-elle traitée?
Actuellement, le seul traitement de la MLD est la greffe de moelle osseuse; cela signifie que les cellules qui produisent de l’AAS normal sont introduites dans le patient et que la protéine ASA normale est ensuite absorbée dans les cellules déficientes, ce qui permet de décomposer les sulfatides de ces cellules. Cependant, cela n’est utile que pour ceux qui sont pré-symptomatiques ou ceux qui présentent des manifestations neurologiques très légères. Cela souligne l’importance de tester les frères et sœurs asymptomatiques des patients atteints de MLD. Ce traitement peut ralentir la progression de la maladie et augmenter la qualité de vie du patient.
Comment la recherche sur les MLD progresse-t-elle vers de meilleurs traitements?
Les scientifiques ont travaillé très dur pour en savoir plus sur la MLD, et leurs travaux ont conduit à l’identification du défaut génétique impliqué dans la maladie. Les études existantes se sont concentrées sur la thérapie génique dans un modèle murin de MLD. Un virus inoffensif a été modifié pour produire la protéine ASA active, et le virus a ensuite été introduit dans la souris. Il a été démontré que cette thérapie protège les souris contre certaines des détériorations observées avec la MLD, y compris la capacité d’apprentissage, les déficits comportementaux et certaines des déficiences neuropathologiques et neurologiques. Cependant, la démyélinisation caractéristique de la MLD chez l’homme n’est pas observée dans le modèle murin, il n’est donc pas clair si ce type de traitement serait capable de ralentir le processus de démyélinisation.
Voir aussi
- MedlinePlus
- ClinicalTrials.gov pour plus d’informations sur l’Étude d’Histoire naturelle