Maladie d’Alzheimer

Définition

Décrite à l’origine par le Dr Alois Alzheimer en 1907, la maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence.1,2 AD est défini pathologiquement par des plaques et des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) dans le cortex cérébral. Les plaques et les enchevêtrements sont associés à un dysfonctionnement synaptique, à une dégénérescence neuronale et à un déclin cognitif progressif (démence MA).

Haut de page

Épidémiologie et génétique

Épidémiologie et facteurs de risque

On estime que 5,5 millions de personnes aux États-Unis ont la MA.2 À l’âge de 60 ans, la prévalence de la MA est d’environ 1%. Pour chaque tranche d’âge de 5 ans par la suite, la prévalence de la MA double approximativement, atteignant 30% à 50% à l’âge de 85 ans.2 Les femmes sont plus touchées que les hommes à un ratio de près de 2:1, en partie à cause de la population plus importante de femmes de plus de 70 ans; cependant, la prévalence est plus élevée chez les femmes même après correction statistique de la longévité.2 Les autres facteurs de risque signalés comprennent un niveau d’intelligence et d’éducation primaire plus faible, une petite taille de tête et des antécédents familiaux de la maladie.2 Les facteurs de risque potentiellement évitables comprennent le diabète, l’hypertension, le mode de vie sédentaire, le tabagisme et l’obésité.3 Les traumatismes crâniens sont également impliqués comme facteur de risque de MA chez les hommes.2 Le coût des soins aux patients atteints de MA aux États-Unis est estimé à plus de 183 milliards de dollars par an et augmente.2

Génétique

Environ 70 % du risque de MA à un âge donné est attribuable à la génétique. Le facteur de risque génétique le plus courant pour la MA est l’allèle e4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE), présent chez environ 50% des personnes atteintes de MA.l’hétérozygotie 4 e4 triple le risque de MA par rapport aux non-porteurs; les homozygotes ont un risque sept fois plus élevé. D’autres gènes de risque moins répandus et des tendances familiales ont également été identifiés.4
Des mutations dans les gènes de la protéine précurseur amyloïde (APP, sur le chromosome 21), de la préséniline 1 (PS1, chromosome 14) et de la préséniline 2 (PS2, chromosome 1) provoquent une MA autosomique dominante à début précoce. Ces mutations représentent la majorité des cas familiaux de MA à la quarantaine, mais représentent moins de 5% de tous les cas de MA. Les mutations de la Sortiline 1 (SorL1) provoquent une MA tardive.4

Haut de page

Physiopathologie

Les principales découvertes neuropathologiques de l’AD comprennent les plaques amyloïdes extracellulaires, les NFT intracellulaires, la détérioration synaptique et la mort neuronale.1 Une dégénérescence granulovacuolaire de l’hippocampe et un dépôt amyloïde dans les vaisseaux sanguins (angiopathie congophile) peuvent également être observés lors de l’examen des tissus, mais ne sont pas nécessaires pour le diagnostic.4 L’hypothèse de la « cascade amyloïde » postule que les plaques amyloïdes interfèrent avec l’activité synaptique et déclenchent une série d’effets en aval qui provoquent un dysfonctionnement inter et intraneuronal croissant et, finalement, la mort cellulaire.4

Plaques amyloïdes

Bien que les plaques amyloïdes puissent être sous-classées selon leur composition, toutes contiennent des formes de protéine β-amyloïde (Aß). Aß est un peptide d’acide aminé formé par clivage protéolytique de l’APP par la β- et la γ-sécrétase. Les principaux produits de ce clivage sont Aß1-40 et Aß1-42. Un surplus relatif de Aß1-42 prédispose à l’agrégation amyloïde en oligomères et fibrilles, qui s’assemblent en plaques amyloïdes.4,5 Un rôle important de l’amyloïde dans la physiopathologie de la MA est impliqué par le fait que les protéines codées par APP, PS1, PS2, SorL1 et ApoE sont toutes associées à la génération, au traitement et/ ou au trafic d’amyloïdes. Cependant, plusieurs éléments de preuve indiquent que les plaques amyloïdes ne sont pas la cause principale de la MA. La charge de la plaque amyloïde (a) peut être trouvée chez des adultes cognitivement normaux, (b) n’est pas corrélée avec le degré de déficience cognitive chez les personnes atteintes de démence liée à la MA et, (c) est associée à une amélioration cognitive chez certains modèles de souris atteints de la MA.5

Enchevêtrements neurofibrillaires

La Tau, une protéine impliquée dans l’assemblage des microtubules, est essentielle à la croissance axonale normale et au développement neuronal. Cependant, la protéine tau hyperphosphorylée s’agrège en NFT filamenteux hélicoïdaux qui se déposent préférentiellement dans les neurones du lobe temporal mésial (en particulier l’hippocampe), de la région pariétotemporale latérale et des cortex d’association frontale. Le rôle critique de la TVN dans la physiopathologie de la MA est suggéré par la corrélation entre la localisation et la densité de la TVN tau et les symptômes et la gravité de la démence liée à la MA.4 De plus, certaines études ont démontré que les oligomères Aß ne sont pas toxiques à moins que le tau ne soit également présent.5

Perte de neurones et de synapses

La distribution de la mort cellulaire neuronale et de la perte de synapses est similaire à celle de la TVN.4 Dans la MA typique, la mort des neurones dans le noyau basal de Meynert entraîne un déficit en acétylcholine (Ach), un neurotransmetteur impliqué dans la mémoire. Ce déficit cholinergique est la cible de la plupart des traitements actuels. Dans le tronc cérébral, la perte des neurones médians du raphé et du locus ceruleus entraîne des déficits en sérotonine et en noradrénaline, respectivement. Une activité sérotoninergique et adrénergique cérébrale anormale contribue probablement à la dysphorie et à l’insomnie dans la MA.6

Haut de page

Signes et symptômes

La MA provoque une démence progressive dans laquelle la difficulté à former de nouveaux souvenirs est généralement la manifestation la plus précoce et la plus importante. Au départ, il n’y a que perte de souvenirs récents (parfois appelés « à court terme »), mais la mémoire à distance est de plus en plus affectée au cours de la maladie.
Les autres signes et symptômes de dysfonctionnement du lobe pariétal et temporal augmentent généralement en nombre et en gravité au cours de la maladie. Dysfonctionnement du langage (p. ex., recherche de mots) peut apparaître comme une caractéristique précoce de la démence de la MA et peut interférer considérablement avec la communication à mesure que le vocabulaire et la compréhension du patient s’appauvrissent. La désorientation spatiale entraîne des objets perdus et des difficultés à naviguer. L’acalculie peut se manifester par une incapacité à tenir un chéquier ou des comptes de ménage. L’apraxie est une incapacité à effectuer des tâches motrices pratiquées, telles que se brosser les dents ou utiliser une télécommande. Bien que ces symptômes classiques de la MA soient attribuables à un dysfonctionnement cérébral postérieur, la démence de la MA provoque généralement un dysfonctionnement frontal (exécutif), même au début de l’évolution de la maladie. Certaines variantes de la MA présentent des symptômes non mémoriels prédominants, notamment un dysfonctionnement visuospatial sévère (atrophie corticale postérieure ou variante de Benson), des problèmes de langage (aphasie sémantique) ou un dysfonctionnement comportemental (variante frontale).4,7
La grande majorité des patients atteints de démence liée à la MA présentent des problèmes de comportement au cours de leur évolution.8 La dépression, les troubles du sommeil et/ou l’apathie peuvent être présents tôt. Des symptômes psychotiques, une agitation psychomotrice, une agression verbale et physique et un comportement sexuel inapproprié ont tendance à apparaître aux stades ultérieurs de la démence.9 Aux stades avancés de la MA, certains patients développent également des signes moteurs tels que tremblements, troubles de la démarche, incontinence urinaire et myoclonie. Les convulsions sont également plus fréquentes chez les patients atteints de MA que chez les témoins correspondant à l’âge. Le stade terminal de la MA est un état végétatif dans lequel l’activité cérébrale intentionnelle n’est pas évidente.

Haut de page

Diagnostic

Diagnostic clinique

En 1984, le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et l’Alzheimer’s Disease and Related Diseases Association (NINCDS-ADRDA) ont établi des critères diagnostiques conçus pour améliorer l’homogénéité de la recherche et la précision clinique du diagnostic de la MA.7,10 Bien que l’identification des critères diagnostiques ait été une étape cruciale, la spécificité maximale des diagnostics de MA dans ce cadre est inférieure à 90% et le diagnostic définitif (mise en évidence de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de tau) n’a été possible qu’avec une biopsie ou une autopsie.
Bien que leur nomenclature et leurs définitions précises restent en suspens, il existe trois phases cliniques distinctes chez les personnes atteintes de pathologie de la MA (voir tableau 1): asymptomatique (cognition normale), troubles cognitifs prodromiques ou légers (MCI) dus à la MA (symptômes présents mais pas assez graves pour provoquer une démence) et à la démence MA (symptômes suffisamment graves pour interférer avec les activités quotidiennes). Il est de plus en plus évident que la phase asymptomatique de la MA peut durer plusieurs années. La progression à travers ces stades cliniques est non linéaire et semble être influencée par la densité et la distribution des plaques et des enchevêtrements et de nombreux autres facteurs.

Le MCI (prodromique) représente un stade de la maladie dans lequel les performances cognitives mesurées sont anormales, mais pas au point d’affecter le mode de vie et les activités habituelles du patient. Les personnes atteintes de MCI courent un risque beaucoup plus élevé de développer une démence que les personnes ayant une cognition normale. Les tests neuropsychologiques standardisés sont très utiles pendant ce stade prodromique, car de tels tests peuvent aider à faire la distinction entre le vieillissement normal et le déclin cognitif anormal. Les tests neuropsychologiques peuvent également fournir une mesure de base avec laquelle comparer les performances cognitives futures, et peuvent aider à distinguer les MCI dus à la MA (AD-MCI) des MCI non liés à la MA.7 Toutes les personnes atteintes de MCI ne progresseront pas vers la démence, et de plus en plus de preuves suggèrent que les facteurs de risque évitables (voir Épidémiologie) jouent un rôle important pour déterminer si une personne passe de la MCI-MCI à la démence. Parmi les autres caractéristiques qui prédisent le risque de progression de la démence AD-MCI à la démence AD, citons l’atrophie temporale mésiale, l’échec de la mémoire de reconnaissance lors des tests neuropsychologiques, le statut ApoE4, l’hypométabolisme pariétotemporal sur la TEP FDG (voir Études d’imagerie) et les résultats du liquide céphalo-rachidien (LCR) de type AD (voir Études de laboratoire).4,7

Diagnostic différentiel

Chez les personnes âgées de 65 ans ou plus, les causes les plus fréquentes de démence après la MA sont la maladie de Lewy (LBD) et la maladie cérébrovasculaire (VaD). Le LBD et le VaD présentent tous deux des symptômes qui se chevauchent avec ceux de la MA. De plus, les pathologies LBD et VaD sont souvent associées à une pathologie de la MA dans les échantillons d’autopsie. Chez les patients plus jeunes, la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) et la démence due à la consommation chronique d’alcool sont également fréquentes.11 La plupart de ces entités peuvent être différenciées de la MA par des antécédents cliniques détaillés, un examen attentif et une attention aux critères diagnostiques. Les affections potentiellement traitables qui peuvent imiter ou exacerber la démence liée à la MA comprennent la dépression, l’hypothyroïdie, une carence en vitamine B12, une hypocalcémie, une neurosyphilis (dans les régions endémiques) et une hydrocéphalie à pression normale. Certains médicaments, en particulier ceux ayant des propriétés anticholinergiques, amnésiques ou sédatives, peuvent être cognitoxiques.12 Les symptômes et signes suggérant des étiologies non AD sont énumérés dans le tableau 2.

Études d’imagerie

L’imagerie cérébrale structurelle avec tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) est recommandée dans l’évaluation de la démence, car environ 5% des patients présentent des anomalies structurelles causales qui sont autrement indétectables.13 L’IRM, en raison de sa résolution spatiale supérieure, est plus sensible que la tomodensitométrie à la VaD, au néoplasme et à l’atrophie.
Jusqu’à récemment, la détection de signes de lésions non AD était le seul rôle de l’imagerie structurelle. Cependant, les progrès récents ont produit des biomarqueurs d’imagerie utiles de la MA. L’atrophie disproportionnée de l’hippocampe et des structures temporales mésiales voisines est fréquente même dans la MA prodromique / MCI, et peut être détectée par IRM. Les mesures volumétriques automatisées des volumes de l’hippocampe peuvent être comparées à des données normatives pour estimer la comparaison de la taille de l’hippocampe d’un individu avec celle d’autres personnes de son groupe d’âge. Ce type d’analyse IRM est sensible à environ 85% et spécifique à la MA, mais n’est pas encore largement utilisé.7
Bien qu’elle ne soit pas recommandée dans le cadre d’un examen de routine, l’imagerie fonctionnelle peut jouer un rôle important dans les cas cliniquement atypiques. L’hypométabolisme sur FDG-PET des lobes pariétal et temporal et du gyrus cingulaire postérieur est utile pour distinguer la MA du FTLD (dans lequel les régions hypométaboliques sont des lobes temporaux frontaux et antérieurs) et du LBD (hypométabolisme du lobe occipital) lorsque les symptômes caractéristiques et les signes de la MA sont équivoques ou absents.
L’imagerie TEP pour le dépôt de plaque Aß est disponible, mais coûteuse et non encore couverte par la plupart des compagnies d’assurance. Parce que la TEP amyloïde détecte l’absence ou la présence d’agrégats Aß, elle est très sensible à la MA, ce qui rend un scan amyloïde normal (négatif) incompatible avec la MA. Il est important de souligner qu’un scan amyloïde anormal (positif) indique la présence de plaques, mais ne fournit pas d’informations sur d’autres pathologies pouvant être présentes, ni sur la mesure dans laquelle la fonction du cerveau est compromise.4,7

Études de laboratoire

Les analyses sanguines de routine sont normales dans la MA. Des mesures de la fonction thyroïdienne et de la vitamine B12 sont recommandées pour l’évaluation de tous les cas de démence, en raison des prévalences élevées d’hypocobalaminémie et d’hypothyroïdie chez les personnes âgées. La mesure du calcium, de la B1 (thiamine) et de la B9 (folate) doit être envisagée dans les cas atypiques. Le dépistage de la syphilis (RPR) n’est recommandé que dans les zones endémiques.13
La protéine du LCR, le nombre de cellules et le glucose sont normaux dans la MA. L’analyse du LCR pour les faibles niveaux d’Aß1-42 et les niveaux élevés de tau phosphorylé est disponible dans le commerce et donne une sensibilité et une spécificité supérieures à 90% pour la MA.7 Une faible Aß et une phospho-tau élevée sont également prédictives de la progression de l’AD-MCI à la démence AD.
Comme ils ne présentent pas de caractéristiques spécifiques à la MA, il y a peu de rôle diagnostique pour l’électroencéphalogramme (EEG), les études de conduction nerveuse ou l’électromyogramme à moins qu’il n’y ait suspicion d’une démence non spécifique à la MA – par exemple, la maladie de Creutzfeldt-Jakob est associée à un EEG anormal, l’hypocobalaminémie peut provoquer une polyneuropathie.13

Haut de page

Traitement

Gestion de la cognition

Aucun médicament n’a prouvé qu’il ralentissait la progression de la MA, bien que le déclin symptomatique puisse être ralenti par les médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (tableau 3).

Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase augmentent les taux d’ACh dans le cerveau en retardant sa dégradation enzymatique. La justification de ces traitements est que le déficit d’ACh dans la MA (voir physiopathologie) est responsable d’une partie importante du dysfonctionnement cognitif. Les inhibiteurs de la cholinestérase – donépézil, galantamine et rivastigmine — sont approuvés par la FDA pour une utilisation dans la démence légère et modérée de la MA. Le donépézil et la rivastigmine sont également approuvés par la FDA pour une utilisation dans la démence de la MA sévère.
La mémantine est un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate, destiné à réduire l’excitotoxicité neuronale glutamatergique. Il est approuvé pour une utilisation dans la démence MA modérée à sévère.
Les médicaments contre la démence liée à la MA ont démontré à plusieurs reprises des effets statistiquement significatifs sur le taux de progression des symptômes. Cependant, leur effet clinique global est de faible ampleur et souvent temporaire.14 Aucun médicament n’est approuvé pour la MA asymptomatique ou la MCI.

Prise en charge des symptômes non cognitifs

Les problèmes de comportement, y compris le dysfonctionnement de l’humeur, l’anxiété et les symptômes psychotiques, sont assez répandus dans la MA et sont plus stressants pour les patients et les soignants que les symptômes cognitifs.9 Néanmoins, aucun médicament n’a été approuvé par la FDA pour traiter les problèmes de comportement dans la MA. En général, les essais de médicaments psychotropes, y compris les antidépresseurs, les anxiolytiques et les antipsychotiques, ont donné des résultats pour la plupart marginaux chez les patients atteints de MA. Les médicaments antipsychotiques, bien que parfois efficaces, provoquent des taux accrus de mort subite, d’hospitalisation aiguë et d’événements cérébrovasculaires lorsqu’ils sont utilisés pour l’agitation chez les patients atteints de démence.9,15,16 L’utilisation de modifications comportementales non pharmacologiques, telles que des tactiques psychologiques ou des ajustements environnementaux, suscite un intérêt croissant.9
L’environnement du patient doit également être pris en compte; certaines études ont montré un besoin réduit d’antipsychotiques et de contraintes physiques ainsi qu’une diminution des troubles du comportement chez les patients atteints de MA qui résident dans des unités spécialisées de soins de la mémoire ou de démence. L’éducation et le soutien psychosocial du soignant font partie intégrante de la gestion de la publicité. Les groupes de soutien, les soins de relève, les congés médicaux familiaux et d’autres services devraient être offerts aux aidants naturels pour les patients atteints de MA.14

Haut de page

Conclusion

La maladie d’alzheimer est la cause la plus fréquente de démence et sa prévalence augmente dans le monde entier. La pathologie de la maladie commence des années avant les symptômes visibles. Les tests neuropsychologiques, d’imagerie et de liquide céphalo-rachidien peuvent établir le diagnostic avec une grande précision.
Bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement qui ralentisse le processus de la maladie, la prise en charge des symptômes cognitifs et comportementaux de la démence de MA peut améliorer considérablement la vie des patients et de leurs soignants.

• La pathologie AD est constituée de plaques β-amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires phospho-tau.
• La pathologie de la MA peut être présente chez des individus asymptomatiques, légèrement atteints (MCI) ou déments.
• Bien que l’âge avancé et la génétique soient les facteurs de risque prédominants, plusieurs facteurs de risque évitables contribuent également à la probabilité de développer une démence liée à la MA.
• Il n’existe pas de test de diagnostic parfait pour la MA, mais les tests neuropsychologiques, la neuroimagerie et l’analyse du LCR peuvent considérablement augmenter la précision du diagnostic.
• Il n’y a pas de remède contre la MA. La gestion idéale de la PUBLICITÉ comprend une combinaison de traitement symptomatique des problèmes cognitifs, de détection et de contrôle judicieux des problèmes de comportement et de soutien aux soignants.

Haut de page

Haut de page