Les maladies monogéniques (tableau 1) sont des maladies rares attribuables à des variantes génétiques ayant des effets importants sur l’état de la maladie. En raison de la pénétrance élevée de ces variantes, la maladie est généralement héritée d’une manière mendélienne classique (par exemple dominante ou récessive). Les maladies respiratoires monogéniques les plus connues sont les carences en FC et en α1-antitrypsine, mais des centaines de maladies monogéniques rares affectant le système respiratoire ont été décrites. Nous renvoyons le lecteur intéressé au site Web en ligne de l’Héritage mendélien chez l’Homme (OMIM), qui est un recueil complet, faisant autorité et continuellement mis à jour des gènes humains et des phénotypes génétiques (voir Plus loin).
| Gène / locus | Nom du gène | Chromosomique emplacement # |
Produit du gène: fonction protéique | Maladie |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | Conductance transmembranaire CF Régulateur |
7q31.2 | Canal ionique: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Destruction des microbes dans les phagocytes par génération d’espèces réactives de l’oxygène |
CGD, autosomique récessive |
| SFTPC | Tensioactif, associé aux poumons protéine C |
8p21.3 | Les protéines tensioactives sont essentielles à la fonction pulmonaire , prévenant l’effondrement pulmonaire en abaissant la tension superficielle |
Syndrome de détresse respiratoire de la prématurité |
| SFTPB | Tensioactif associé à la protéine B pulmonaire |
2p11.2 | Les protéines tensioactives sont essentielles à la fonction pulmonaire , prévenant l’effondrement pulmonaire en abaissant la tension superficielle |
Syndrome de détresse respiratoire de la prématurité |
Tableau 1 – Maladies respiratoires monogéniques (héréditaires de manière mendélienne). Seules sept des plus de 100 maladies respiratoires monogéniques connues sont présentées à titre d’illustration. #: p fait référence au bras court du chromosome. q fait référence au bras long du chromosome. Les numéros de localisation après p et q reflètent la distance relative aux centromères des chromosomes (numérotation par convention). CF: fibrose kystique; BPCO: maladie pulmonaire obstructive chronique; CILD1: dyskinésie ciliaire, primaire 1; NADPH: phosphate de nicotinamide adénine dinucléotide; CGD: maladie granulomateuse chronique.
Fibrose kystique
La mucoviscidose est une maladie génétique autosomique récessive (c’est-à-dire que les deux copies héritées du gène doivent être mutées pour que la maladie se produise; ou pour le dire autrement, une copie saine du gène suffit à prévenir la CF), causée par des mutations du gène régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) sur le chromosome 7. La protéine CFTR est un canal ionique qui régule le transport des ions chlorure (Cl-) dans les cellules épithéliales des voies respiratoires, ainsi que dans le pancréas, le foie, l’intestin et la peau. Plus de 1000 mutations du gène CFTR ont été décrites. En Europe, la plus courante est la mutation ΔF508 (une délétion de trois bases d’ADN). La protéine CFTR résultante a un acide aminé manquant (phénylalanine) en position 508. Une personne d’origine européenne sur 25 porte un allèle mutant de CFTR, et une personne sur 2000-3000 est affectée par la CF. Les différentes mutations du CFTR provoquent différents défauts de la protéine CFTR, qui altèrent le transport du chlorure et du sodium à travers les surfaces épithéliales, entraînant des sécrétions visqueuses épaisses (par exemple, mucus ou mucosités).
Les modulateurs et potentialisateurs CFTR sont des médicaments qui visent à corriger le défaut sous-jacent qui conduit à la FC en modifiant la fonction de la protéine CFTR. Étant donné que les effets thérapeutiques des modulateurs CFTR sont basés sur des défauts protéiques individuels, la connaissance du génotype des deux allèles du gène CFTR est nécessaire pour une sélection appropriée du patient. À titre d’exemple, l’ivacaftor, dont l’utilisation a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis en janvier 2012, cible la mutation CFTR spécifique G551D (dans laquelle la glycine en position 551 est substituée par de l’acide aspartique), améliore la fonction pulmonaire et réduit les symptômes respiratoires et les exacerbations pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose présentant au moins une mutation CFTR G551D.
déficit en α1-antitrypsine
l’α1-antitrypsine est un inhibiteur de protéase, produit principalement dans le foie, qui protège les poumons contre les dommages protéolytiques causés par l’enzyme neutrophile élastase. l’α1-antitrypsine est codée par le gène SERPINA1 (également connu sous le nom de PI). Comme la FC, le déficit en α1-antitrypsine est un trouble héréditaire autosomique récessif affectant 1 personne sur 2000 à 5000 en Europe. Il augmente le risque de maladie du foie, de BPCO et d’emphysème. Ceux qui ont deux copies de la mutation « Z » la plus sévère (génotype PI ZZ) ont des taux de protéines sériques très faibles d’α1-antitrypsine. Le tabagisme augmente considérablement le risque de MPOC chez les patients déficients en α1-antitrypsine, entraînant un emphysème sévère et précoce dû à la destruction des septa alvéolaires dans le poumon en raison du déséquilibre protéase-antiprotéase.
Dyskinésie ciliaire primitive
La dyskinésie ciliaire primitive (PCD), ou syndrome des cils immotiles, est un trouble autosomique récessif génétiquement hétérogène, causé par la perte de fonction de différentes parties des cils, qui tapissent les cellules épithéliales de la muqueuse des voies respiratoires et sont responsables de l’élimination des sécrétions et des corps étrangers. Les patients atteints de PCD souffrent d’infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et inférieures, entraînant souvent une bronchectasie, un élargissement anormal des voies respiratoires. Environ la moitié des personnes atteintes de PCD ont le syndrome de Kartagener, dans lequel le PCD est associé au situs inversus (une condition dans laquelle la position des principaux organes est une image miroir de l’arrangement normal).
D’autres maladies monogéniques englobent les maladies causées par des mutations dans les protéines tensioactives, qui sont cruciales pour diminuer les forces de tension pendant la respiration. Un dysfonctionnement du tensioactif causé par des mutations dans les gènes des protéines du tensioactif entraîne un syndrome de détresse respiratoire de prématurité. Les mutations du cytochrome b, une enzyme impliquée dans la destruction des microbes dans les cellules phagocytaires, prédisposent les individus aux infections respiratoires récurrentes (voir la section sur les maladies granulomateuses chroniques plus loin dans ce chapitre).
Voir le Chapitre entier sur la Susceptibilité génétique