Le myélome multiple est une tumeur maligne hématologique relativement rare chez les personnes âgées. Il a une étiologie inconnue. Elle survient généralement incidemment au sein d’une famille, mais plusieurs cas familiaux ont été rapportés dans la littérature. La fréquence des MM familiaux semble être d’environ 3.2 pour 1000 cas de MM, entraînant une occurrence de MM familiaux chez environ 1 pour 10 millions de personnes par an, ce qui en fait un événement rare.
Le regroupement familial de MM peut s’expliquer de plusieurs manières. Des facteurs environnementaux communs ont été impliqués, par exemple l’exposition aux rayonnements et aux pesticides aurait conduit à une incidence plus élevée de MM. Cependant, Alexander et coll. a conclu qu’aucun facteur de risque environnemental ne pouvait être établi de manière cohérente lorsqu’ils comparaient plusieurs études épidémiologiques sur les influences environnementales. Le hasard seul pourrait avoir causé le regroupement au sein des familles; cependant, plusieurs familles ont montré un modèle d’héritage qui suggère très un facteur génétique sous-jacent. Un certain nombre d’auteurs ont proposé un mode d’hérédité autosomique dominante, avec pénétrance réduite, pour expliquer la survenue de plusieurs cas de MM au sein d’une famille.
Engelhardt et coll. postulé un héritage autosomique récessif avec une faible pénétrance sur la base de leurs résultats d’une prévalence élevée de maladies à cellules B (gammopathie monoclonale MM ou MGUS d’origine inconnue) parmi les frères et sœurs de patients MM. Cependant, ils n’ont examiné que les frères et sœurs et n’ont montré aucune donnée sur l’état de maladie du père ou de la progéniture.
Nos deux familles répondraient à l’hypothèse d’un modèle autosomique dominant d’hérédité, bien que des agents environnementaux, des gènes prédisposant à une faible pénétrance ou un regroupement par hasard – ou des combinaisons de ceux–ci – puissent être des explications alternatives au modèle familial. Malheureusement, en raison du petit nombre de méioses informatives et du manque d’échantillons d’ADN de certains des parents touchés, on ne peut s’attendre à ce que l’analyse de liaison résolve le casse-tête dans ces deux familles.
Dans la première famille, les trois personnes atteintes présentaient une paraprotéinémie à IgG, ce qui pourrait suggérer une cause génétique commune, mais dans la deuxième famille, le type d’immunoglobuline monoclonale différait entre les deux patients. Une différence dans le type d’immunoglobuline produite au sein d’une famille a également été démontrée par Lynch et al. dans une famille MM / MGUS et aussi par Ogmundsdottir.
Certaines études suggèrent que des mutations et des polymorphismes des gènes de la lignée germinale peuvent être associés à un risque de MM; cependant, les résultats n’ont pas été cohérents et aucun facteur génétique héréditaire causal n’a été détecté jusqu’à présent.
Il a été bien établi que le MM est caractérisé par des anomalies génomiques étendues dans les cellules tumorales. Les anomalies consistent en des changements structurels numériques et bruts, des suppressions, des duplications et des translocations. Ces changements se retrouvent également chez la plupart des patients atteints de MGUS. Certains de ces défauts cytogénétiques somatiques ont une valeur pronostique majeure. Seuls deux des patients de nos familles présentaient des modifications chromosomiques complexes caractéristiques, réfutant une relation entre des anomalies chromosomiques somatiques spécifiques et des facteurs génétiques constitutionnels. Cependant, seule une analyse cytogénétique conventionnelle a été réalisée chez nos patients. En théorie, de petits changements chromosomiques structurels (partagés par des parents) auraient pu être négligés en raison de la résolution spatiale limitée de la technique.
Antécédents familiaux et risque de cancer
Comme aucun facteur génétique ou mode d’hérédité exact n’a été déterminé pour le MM, le risque pour des parents sains de patients atteints de MM ne peut être estimé qu’à partir d’études cas-témoins ou de cohortes importantes. Altiery et coll. quantifié le risque familial de MM en étudiant 11 752 patients atteints de MM. Ils ont observé 32 cas familiaux. Ces cas ont montré un SIR (rapport d’incidence standardisé) de MM chez la progéniture d’un parent affecté de 2,45. Le SIR de MM chez les frères et sœurs d’une personne touchée était de 2,44. Le risque était le plus élevé pour les filles d’une mère atteinte (SIR 5,49). Landgren et coll. a mené une étude cas-témoins pour évaluer le risque de développer le MM chez une personne ayant des parents au premier degré atteints de MM. Ils ont constaté un risque significativement accru de MM chez les parents de cas (RR (risque relatif) 1.67). Chez les femmes de la famille, les risques étaient presque quatre fois plus élevés. Aucune explication n’a été trouvée pour cette différence entre les sexes. Hemminki a trouvé un SIR de 4,25 pour MM chez la progéniture avec un parent présentant un MM. Eriksson et coll. calculé un RR de 5,64 pour les parents au premier degré des patients MM. Les registres nationaux suédois du cancer ont été utilisés pour les études ci-dessus. Les résultats varient vraisemblablement parce qu’ils ont utilisé différentes cohortes et différentes méthodes statistiques. Brown et coll. a constaté un risque excessif de près de quatre fois pour le MM dans une grande étude cas-témoins aux États-Unis chez des sujets ayant un parent au premier degré avec le MM.
Du Registre islandais du cancer, Ogmundsdottir et al. a calculé un risque significativement accru de développer un MM pour les parents au premier degré (RR 2,33), le risque étant le plus élevé pour les parents féminins (RR 3,23). Dans l’ensemble, le risque de MM chez les parents au premier degré des cas atteints de MM semble être entre deux et quatre fois plus élevé. Des risques familiaux similaires ont été rapportés pour les cancers avec un gène de prédisposition connu, très pénétrant, comme le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer de l’ovaire.
Au meilleur de nos connaissances, il n’existe aucun rapport évaluant le risque pour les sujets ayant plus d’un parent (premier ou deuxième degré) souffrant de MM, comme on le voit dans nos familles, mais nous supposons que les risques sont plus élevés pour les parents de cas familiaux de MM que pour ceux dont un seul membre de la famille souffre de MM.
Le risque de développer d’autres types de cancer semble être légèrement plus élevé pour les parents de patients atteints de MM. Un risque accru de développer d’autres troubles lymphoprolifératifs chez les proches des patients atteints de MM a été montré, en particulier pour la LLC (leucémie lymphatique chronique) et le NHL (lymphome non Hodgkinien). Des associations significatives ont été trouvées entre le MM chez un patient et des tumeurs malignes du rectum, de l’estomac, du col de l’utérus, de la prostate, de la vessie, des glandes endocrines et du tissu conjonctif chez des membres de la famille.
Il a été démontré que les cas familiaux de MM surviennent plus tôt que les cas sporadiques, ce qui est une caractéristique du cancer héréditaire. L’anticipation, ou la tendance dans une famille multigénérationnelle pour que le cancer se produise plus tôt dans les générations suivantes, a été observée dans certaines études pour le MM, mais pas dans toutes. En général, l’anticipation pourrait s’expliquer par un biais de constatation (dû au dépistage des proches ou à leur connaissance plus approfondie de la maladie, conduisant ainsi à une découverte plus précoce) ou des changements d’incidence au fil du temps, mais cela pourrait également indiquer une cause génétique de la maladie. Dans nos deux familles, il semble y avoir de l’anticipation. Le cancer est survenu en moyenne 16 ans plus tôt dans la première famille et 23 ans plus tôt dans la deuxième famille.
Dépistage de parents asymptomatiques dans des familles de myélomes multiples
Les patients de familles comme celles rapportées ici ont souvent des questions concernant la nature possiblement héréditaire du MM dans leur famille et demandent s’il est nécessaire de dépister des parents en bonne santé. Il n’existe pas encore de mesures préventives primaires pour le MM et aucune directive consensuelle pour le dépistage des parents en bonne santé dans les familles MM. La seule recommandation que nous avons pu trouver dans la littérature provient de Hodgson et al., l’oms a suggéré un dépistage par électrophorèse des protéines sanguines et urinaires chez des parents au premier degré de patients atteints de MM et une surveillance de suivi des individus atteints de MGUS, mais elle n’a pas précisé la fréquence du dépistage ni l’âge préféré pour commencer le dépistage.
Une population à haut risque de MM dans laquelle le dépistage est recommandé est le groupe de patients atteints de MGUS (gammopathie monoclonale d’origine inconnue). Le MGUS peut être considéré comme un précurseur pré-malin du MM et il est défini par la présence d’une protéine monoclonale, mais par l’absence d’une grande quantité de plasmocytes dans la moelle osseuse et des lésions des organes terminaux caractéristiques du MM (insuffisance rénale, lésions osseuses lytiques, anémie, hypercalcémie). Le MGUS évolue en MM dans environ 1% des cas par an et la progression ne peut être évitée. Un dépistage périodique est donc conseillé pour les patients atteints de MGUS afin de détecter la progression en MM et de prévenir ou de retarder les complications graves telles qu’une insuffisance rénale ou des fractures pathologiques. La qualité de vie des patients peut être améliorée en évitant ces événements et le coût d’une dialyse à long terme ou d’une intervention chirurgicale pour les complications squelettiques serait réduit. Comme il n’existe aucun prédicteur connu pour indiquer quels patients atteints de MGUS évolueront en MM, le dépistage est recommandé pour tous les patients. Le dépistage périodique doit inclure une électrophorèse annuelle des protéines sériques.
La détection de MGUS chez les parents de patients atteints de MM a été rapportée à plusieurs reprises. Ces cas ont été détectés soit en recueillant des cas familiaux, soit en effectuant un dépistage direct des proches. Lynch et coll. rapporté sur une famille avec trois frères et sœurs souffrant de MM. Après avoir examiné 19 parents en utilisant l »électrophorèse de l »urine et du sang, ils ont détecté deux frères et sœurs atteints de MGUS. Ces personnes ont été informées du suivi à long terme en raison de leur risque accru de MM.
Lorsqu’on considère l’utilité d’un programme de dépistage, les critères Wilson et Jungner sont souvent utilisés. Ceux-ci indiquent qu’il devrait y avoir un problème de santé important pour commencer le dépistage et qu’il ne devrait être proposé que s’il existe un certain degré de risque accru. Les risques relatifs (RRs) précédemment calculés ne se traduisent pas par un risque élevé à vie en raison du faible risque de MM dans la population générale, et ils ne portent donc pas le même poids que les RRs similaires qui ont été calculés pour les proches de patients atteints de types courants de cancer comme le cancer colorectal ou le cancer du sein. Cependant, bien que la MM familiale soit très rare, le dépistage devrait être offert aux familles sélectionnées pour lesquelles le problème de santé est important. Le risque exact est inconnu pour les proches des cas familiaux de MM. Les calculs n’ont pas pris en compte plus d’un parent affecté et ont donc pu sous-estimer de manière significative le risque pour les parents dans les familles rares avec plusieurs cas de MM. En effet, plusieurs observations ont suggéré l’existence de MM héréditaires, et des mutations du gène germinal avec pénétrance significative peuvent donc sous-tendre le MM familial. En l’absence d’estimations de risque connues pour les proches de ces familles, nous concluons à des fins pratiques qu’un risque important ne peut être exclu à l’heure actuelle et que la notion de dépistage dans ces familles ne peut pas simplement être écartée.
Selon les critères de Wilson et Jungner, il devrait y avoir un test diagnostique approprié et acceptable pour la maladie et de bonnes options de traitement. Le dépistage du MM peut être effectué par électrophorèse des protéines sanguines et urinaires, qui est peu invasive et relativement facile à réaliser. Lors de la détection d’une protéine monoclonale, une distinction entre MGUS ou MM doit être faite par une étude plus approfondie, incluant éventuellement une biopsie de moelle osseuse. Les options de traitement du MM se sont améliorées au cours des dernières années en ce qui concerne la survie et la qualité de vie.
L’objectif du dépistage du cancer en général est de détecter une lésion pré-maligne et traitable (comme dans le cas du dépistage des polypes colorectaux adénomateux) ou de détecter un cancer à un stade précoce et traitable (comme dans le dépistage du cancer du sein), et la détection précoce devrait influencer positivement la cause naturelle de la maladie. Même si le MM est une maladie incurable dans la plupart des cas et qu’il est impossible d’empêcher la progression du MGUS précurseur bénin, le dépistage pourrait néanmoins être bénéfique car la détection du MGUS ou du MM à un stade précoce est avantageuse pour la morbidité et retarde la mortalité due à la maladie. Les critères stipulent en outre que le dépistage doit être rentable et continu. Le test de dépistage du MM est bon marché et une détection précoce pourrait prévenir des complications coûteuses. Les dépistages peuvent être répétés à un certain intervalle.
Les inconvénients du dépistage du MM sont la détresse possible des parents chez lesquels le MGUS ou le MM est détecté, car le MGUS et le MM ne sont pas curables et la progression du MGUS au MM ne peut ni être prédite ni empêchée. Cependant, en soupesant les avantages et les inconvénients du dépistage de parents en bonne santé dans les familles MM, nous concluons que le dépistage pourrait être bénéfique pour ce groupe distinct. Nous suggérons que le dépistage comprenne une électrophorèse protéique annuelle du sang et de l’urine et qu’il soit limité aux personnes ayant plus d’un parent affecté au premier degré ou à celles ayant un parent au premier degré et au moins un parent au deuxième degré avec MM. Comme le MM est rarement diagnostiqué avant l’âge de 40 ans, nous proposons que les parents soient dépistés à partir de cet âge. Si les familles sont atteintes de MM à un plus jeune âge, le dépistage pourrait commencer cinq ans plus tôt que le plus jeune âge au moment du diagnostic (les cinq ans étant une période arbitraire). Conseiller les familles sur les limites et les avantages possibles du dépistage devrait bien sûr précéder tout dépistage. Nous suggérons que ce dépistage soit effectué dans un cadre de recherche où les résultats peuvent être surveillés de près afin de déterminer sa valeur clinique et le fardeau psychologique. Si, à l’avenir, des mutations génétiques de la lignée germinale sont identifiées comme la cause du MM, des estimations de risque plus précises seront disponibles. Si les risques à vie pour les porteurs de mutations indiquent la nécessité d’un dépistage, les tests ADN présymptomatiques peuvent aider à cibler cette surveillance.
En résumé, les familles avec plusieurs cas de MM sont rares. Bien que les estimations du risque pour les parents asymptomatiques de ces familles ne soient pas encore disponibles, un risque cliniquement significatif de développer une MM ne peut être exclu. Dans un contexte de recherche, ces familles pourraient se voir proposer un dépistage du MM.
Dépistage de parents en bonne santé dans le myélome multiple familial
Critères d’inclusion
Personnes atteintes de
-
plus d’un parent au premier degré ayant reçu un diagnostic de myélome multiple, ou
-
un parent au premier degré et au moins un parent au deuxième degré atteint de myélome multiple
Programme de dépistage
Électrophorèse protéique annuelle pour tester les immunoglobulines dans le sang et l’urine, à partir de l’âge de 40 ans. Si les familles sont atteintes de MM à un plus jeune âge, le dépistage pourrait commencer par exemple cinq ans plus tôt que le plus jeune âge au moment du diagnostic dans ces familles. Ce dépistage doit être effectué dans un cadre de recherche