La curcumine, un complément nutritionnel disponible dans le commerce, a été étudiée pour être utilisée comme agent chimiopréventif et comme thérapie anticancéreuse dans le cancer de la prostate (1). L’activité antitumorale de la curcumine et de ses analogues est bien documentée à partir d’études précliniques utilisant des modèles de cancer de la prostate, y compris ses effets sur la signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) et sur de nombreuses cibles en aval (par exemple, VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Il a été démontré que la curcumine régule à la baisse l’expression de l’AR, limite la liaison de l’AR à l’élément de réponse androgénique du gène de l’antigène spécifique de l’état (PSA) et réduit l’expression du PSA dans les cellules LNCaP (2). Il a été démontré que les analyses pyridinéennes de la curcumine avaient un effet inhibiteur sur l’activité de la CWR-22Rv1 AR et la croissance cellulaire (5). La curcumine a également été efficace pour retarder la croissance tumorale et supprimer l’expression de l’AR dans un modèle de xénogreffe LNCaP (3,8). Une étude clinique de phase I a également montré qu’une dose de 8 000 mg pouvait être administrée en toute sécurité à l’homme avec une toxicité minimale (9). Compte tenu de la toxicité minimale et de l’activité pré-clinique prometteuse, l’ajout de la curcumine au traitement standard de soins (p. ex., le docétaxel) deviendrait une option thérapeutique attrayante pour les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CRCM) si l’efficacité clinique pouvait être établie.
L’étude de phase II à bras unique décrite par Mahammedi et al. en oncologie administré du docétaxel (perfusion IV de 75 mg / m2, une fois tous les 21 jours pendant 6 cycles) en association avec de la curcumine (6 000 mg par voie orale, une fois par jour) à 30patients atteints de mCRPC sans traitement de chimiothérapie préalable (10). Une réponse PSA objective (définie comme une réduction du PSA sérique d’au moins 50%) a été obtenue chez 59% des patients (n = 17), tandis que 40% des patients présentant des lésions mesurables ou évaluables (6 patients sur 15) ont présenté une réponse partielle. Cependant, l’étude n’a pas mené d’analyse pharmacocinétique pour caractériser la relation exposition-réponse associée aux concentrations plasmatiques de curcumine. Les toxicités sévères observées lors de l’étude étaient attribuables à la composante docétaxel du traitement et 89% des patients étaient conformes à l’administration quotidienne de curcumine. L’étude a également mesuré deux marqueurs biologiques associés à la différenciation neuroendocrine (NED), la chromogranine A (CgA) et l’énolase neurospécifique (NSE). Les conclusions ont suggéré une corrélation entre l’ACG de base et l’APS de base, et une justification de l’utilisation ultérieure de l’ESN comme biomarqueur de la réponse au traitement. La survie globale médiane (OS) de l’étude était de 18 mois, avec une association statistiquement significative de valeurs NSE anormales et d’OS plus élevés (10). La taille de l’échantillon du patient est trop petite pour déterminer un avantage relatif de cette étude.
L’OS médian de la curcumine en association avec le docétaxel ne différait pas significativement de l’étude de phase III landmark TAX-327 qui évaluait le docétaxel en monothérapie toutes les 3 semaines (OS: 18,9 mois) (11). Bien que Mahammedi etal. en comparant le taux de réponse à celui de l’essai SWOG-9916 qui a examiné le docétaxel en association avec l’estramustine (taux de réponse PSAR: 50%), l’OS médian ne différait pas significativement de cette étude non plus (OS: 17,5 mois) (12). L’absence d’amélioration de l’OS remet en question l’efficacité clinique de l’association synergique de la curcumine avec le docétaxel. Cependant, les chercheurs ont lancé une étude de phase II randomisée multicentrique de suivi qui est actuellement en cours comparant l’association de docétaxel et de curcumine au docétaxel en monothérapie en tant que traitement de première intention pour la mCRPC (Clinicaltrials.gov identifiant : NCT02095717). Reste à savoir si cette étude peut démontrer un moment favorable à la progression de la maladie; il est également incertain si des évaluations pharmacocinétiques sont en cours (comme suggéré par Mahammedi et al.) en corrélation avec les résultats cliniques.
L’absence d’analyse pharmacocinétique corrélative est une limitation majeure de l’étude présentée par Mahammedi etal. La curcumine est mal absorbée et subit un métabolisme extensif de phase II (par exemple, glucuronidation et sulfatation) (13). Malgré l’administration de doses élevées, les mesures des plasmaconcentrations de curcumine libre sont compatibles avec de très faibles expositions comparatives (ASC0−24 de 13,74±5,63 nMole·h/mL) (9). Bien qu’une majorité de la curcumine soit glucuronidée ou sulfatée dans le plasma, les concentrations de ces métabolites sont toujours compatibles avec une faible biodisponibilité (14). Une analyse des métabolites conjugués a montré une variabilité significative entre patients des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et des concentrations à l’état d’équilibre 2 à 6 heures après la dose (0 à 125 ng/mL et 22 à 41 ng/mL respectivement) (14). La formation de métabolites de phase II et une biodisponibilité limitée entravent la reproductibilité des données pharmacocinétiques dans une population de patients et réduisent la probabilité de réponses significatives au traitement. De plus, des évaluations précliniques plus récentes montrent que la curcumine inhibe puissamment l’OATP1B1, l’OATP1B3 et le CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains, suggérant une diminution de l’absorption et du métabolisme du docétaxel par les hépatocytes (15). La mesure des concentrations plasmatiques de curcumine et de docétaxel est nécessaire pour valider une exposition cliniquement significative au médicament et des améliorations ultérieures de la réponse clinique. La corrélation de la curcuminothérapie avec le bénéfice clinique n’est pas claire avec l’omission d’une analyse pharmacocinétique par Mahammedi et al.
De nombreuses recherches ont été axées sur l’optimisation du profil pharmacocinétique de la curcumine. Une approche a inclus l’utilisation de la pipérine pour inhiber la glucuronidation hépatique et intestinale, qui a montré qu’elle augmentait la biodisponibilité de la curcumine libre de 2 000% inhumains (16). Un effort important pour améliorer la pharmacocinétique de la curcumine a impliqué le développement de nanoformulations intégrant l’utilisation de liposomes, de cyclodextrines, de polymères et d’autres systèmes d’administration uniques (17). Les formulations de nanoparticules à base de curcumine pourraient contourner les problèmes de mauvaise absorption orale (probablement par voie intraveineuse), mieux contrôler l’exposition plasmatique et éventuellement améliorer le dépôt dans les tissus tumoraux. Un exemple comprend une nanoparticule de poly (lactide-coglycolide) (PLGA) chargée de curcumine conjuguée anti-PSMA, qui a démontré la sélectivité cible des cellules cancéreuses de la prostate exprimant le PSMA in vitro et in vivo (18). Il a été démontré qu’une autre formulation qui co-encapsule le docétaxel et la curcumine dans des nanoparticules hybrides lipidiques-polymères inhibe la croissance tumorale chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer de la prostate PC-3, suggérant la synergie de la combinaison de traitement (19).Les dérivés de la curcumine
pourraient également constituer une alternative prometteuse aux nanoformulations. Un analogue notable de la curcumine est l’ASC-J9, qui a été découvert par des études sur la relation structure-activité (DAS) (20). Il a été démontré que l’ASC-J9 inhibe la croissance des tumeurs chez les souris avec des xénogreffes de CWR-22Rv1 et dégrade les variantes ARs pleine longueur et d’épissure (6,21). Plus récemment, il a été démontré que l’ASC-J9 dégradait l’ARs avec la mutation F876L des cellules inC4–2 et DU-145, et supprimait l’invasion des cellules souches/progénitrices du cancer de la prostate (S/ P) via l’altération de souris signalant EZH2/STAT3 avec des xénogreffes CWR-22Rv1 CD133 + S/P (22,23). Les données précliniques de l’ASC-J9 suggèrent une activité antitumorale contre les voies de résistance au traitement couramment rapportées chez les patients atteints de mCRPC (24). De plus, l’incorporation d’ASC-J9 dans des nanoparticules de PLGA a induit l’apoptose de cellules cancéreuses du sein dépendantes des œstrogènes (cellules MCF-7) à des doses plus faibles que le composé pur (25).Bien que les études précliniques de ces nouvelles formulations et dérivés de la curcumine soient prometteuses, leur bénéfice clinique n’a pas encore été déterminé.
L’étude de Mahammedi et al. n’a pas fourni de justification solide pour le développement de l’association docétaxel et curcuminothérapie chez les patients atteints de mCRPC. Bien qu’il n’ait pas démontré d’amélioration significative de l’OS, l’étude a souligné par inadvertance l’importance de générer des données sur l’exposition-réponse dans les études cliniques et les carences notables de la curcumine en tant qu’agent thérapeutique. Le succès de la curcumine en tant que traitement anticancéreux dépendra du développement d’une formulation améliorée et / ou d’un analogue pour générer un profil pharmacocinétique favorable et une efficacité améliorée, suivi d’études basées sur des biomarqueurs pour valider son mécanisme d’action et identifier le sous-ensemble de patients les plus susceptibles de répondre au schéma thérapeutique. L’utilité clinique future de la curcumine sera probablement déterminée après des efforts continus pour optimiser la relation d’administration et d’activité structurale du composé.