PMC

Mécanismes d’Immunomodulation par Chimiothérapie — Doses standard

La chimiothérapie cancéreuse standard peut promouvoir l’immunité tumorale de deux manières principales: (a) induire la mort cellulaire immunogène dans le cadre de son effet thérapeutique prévu; et (b) perturber les stratégies utilisées par les tumeurs pour échapper à la réponse immunitaire. Un grand nombre de données démontrent que certains médicaments chimiothérapeutiques à leur dose et à leur horaire standard atténuent leur effet antitumoral au moins en partie en induisant la mort cellulaire immunogène (figure 1) (9). Ce processus implique la libération concomitante d’antigènes tumoraux et l’émission de modèles moléculaires associés au danger (DAMP) dans le microenvironnement tumoral pendant la mort cellulaire. Les anthracyclines activent l’expression du récepteur de reconnaissance de formes (PRR) toll-like receptor-3 (TLR3), la sécrétion rapide d’IFNS de type I et la libération de la chimiokine CXCL10; une signature du gène IFN de type I prédit la réponse au traitement par l’anthracycline chez les patientes atteintes d’un cancer du sein (10). La signalisation de la chimiokine conservée phylogénétiquement par CXCL8 augmente l’exposition de la calréticuline à la surface des cellules tumorales, ce qui est essentiel pour la reconnaissance et l’engloutissement des cellules tumorales mourantes par le DCs (11). La protéine de liaison à la boîte à haute mobilité-1 (HMGB-1) ou l’ATP libérée dans le microenvironnement tumoral lient leurs PRRs respectifs, TLR4 et le récepteur purinergique P2RX7. Cela active l’inflammasome NLRP3, ce qui entraîne la sécrétion d’IL1ß et l’activation des lymphocytes T CD8+ sécréteurs d’IFNy (8,12). Soulignant la pertinence clinique possible de ces voies, la perte de polymorphismes fonctionnels TLR4 et P2RX7 est associée à un risque plus élevé de rechute du cancer du sein après une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline (13-14), et la perte de polymorphismes fonctionnels TLR4 avec une survie sans progression (SSP) et une survie globale (OS) plus courtes chez les patients atteints d’un cancer colorectal avancé (15) et d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou (16). La perte de polymorphismes fonctionnels dans TLR4 ou P2RX7 n’a pas d’impact sur les résultats cliniques chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (17), ce qui suggère que la biologie tumorale, l’agent chimiothérapeutique ou les deux peuvent influencer si la mort cellulaire tumorale est immunogène et quelle voie de mort cellulaire est activée. D’autres formes de mort cellulaire induite par la chimiothérapie immunogène comprennent l’autophagie (18) et la nécroptose (19).

Alternativement, la chimiothérapie peut moduler des caractéristiques distinctes de l’immunobiologie tumorale (figure 2) d’une manière dépendante du médicament, de la dose et du calendrier (revue en 2). L’intégration optimale des immunothérapies avec les traitements standards du cancer pour minimiser les interactions antagonistes et engager des synergies potentielles est donc d’une grande importance. Une stratégie évidente consiste à administrer une immunothérapie dans le cadre d’une maladie résiduelle minimale, après que la masse tumorale a été réduite de manière optimale avec une chirurgie et une chimiothérapie systémique. Cette stratégie de séquençage minimise l’impact négatif de la masse tumorale sur la puissance de la réponse immunitaire antitumorale. Il permet également à la chimiothérapie de moduler le phénotype immunitaire de toutes les cellules tumorales résiduelles. En plus d’induire la mort cellulaire immunogène et la sécrétion d’IFN de type I, les anthracyclines favorisent le recrutement dépendant du CCL2/CCR2 de cellules présentant l’antigène fonctionnel dans le site tumoral, mais pas dans les ganglions lymphatiques drainant les tumeurs (20). Des médicaments de chimiothérapie distincts peuvent moduler l’immunogénicité intrinsèque des cellules tumorales par divers mécanismes (examinés en 2). La chimiothérapie peut améliorer la présentation de l’antigène tumoral en régulant à la hausse l’expression des antigènes tumoraux eux-mêmes, ou des molécules du CMH de classe I auxquelles les antigènes se lient. Alternativement, la chimiothérapie peut réguler à la hausse les molécules co-stimulatrices (B7-1) ou à la baisse les molécules co-inhibitrices (PD-L1 / B7-H1 ou B7-H4) exprimées à la surface des cellules tumorales, améliorant ainsi la force de l’activité des cellules T effectrices. La chimiothérapie peut également rendre les cellules tumorales plus sensibles à la lyse médiée par les cellules T par le biais de mécanismes dépendants du saf, de la perforine et du granzyme B.

Un exemple de chimiothérapie immunomodulatrice à dose standard est la gemcitabine, qui a des effets immunitaires pléiotropes. Il induit l’apoptose des cellules tumorales et améliore l’amorçage croisé des cellules T CD8+ dans les modèles animaux (21). Il inverse également la présentation croisée défectueuse des antigènes tumoraux par le DCs infiltrant la tumeur (22). L’administration de gemcitabine avant la vaccination ou d’un agoniste CD40 a augmenté la survie des souris traitées par chimioimmunothérapie (21, 23). Inversement, la gemcitabine + cisplatine administrée après immunothérapie avec un vecteur adénoviral exprimant l’IFNa (AdIFNa) avait également une activité antitumorale plus importante que la chimiothérapie ou l’AdIFNa seul, en augmentant le nombre de lymphocytes infiltrants tumoraux spécifiques à l’antigène (TIL), son activation et son trafic (24). Une autre étude a montré que, bien que les taux de lymphocytes T périphériques spécifiques à l’antigène aient diminué, la gemcitabine concomitante augmentait l’efficacité d’un vaccin à base de DC en augmentant à la fois le trafic de lymphocytes T et en sensibilisant les cellules tumorales à la lyse médiée par les lymphocytes T (25). La diminution de l’immunité périphérique a été évitée en administrant de la gemcitabine après deux cycles de vaccination. De plus, la gemcitabine a considérablement réduit les CSDM dans les modèles animaux précliniques (24, 26, 27). Ces principes ont été explorés dans l’étude TeloVac, une étude clinique de phase 3 conçue pour exploiter stratégiquement l’impact de la gemcitabine à dose standard sur l’immunité et les réponses cliniques au vaccin à la télomérase promiscuous de classe II du CMH GV1001 administré avec un adjuvant GM-CSF (28). Cette étude a randomisé 1062 patients atteints d’un cancer du pancréas avancé ou métastatique 1:1:1 à la chimiothérapie standard à la gemcitabine / capécitabine (bras GemCap 1), deux cycles de GemCap suivis des jours de vaccination 1, 3 et 5, puis hebdomadaires x 3, et à la semaine 6 puis mensuels par la suite jusqu’à la progression de la maladie, moment auquel les patients sont revenus à la chimiothérapie GemCap (bras séquentiel 2), ou GemCap simultanée pendant 6 cycles avec GV1001 + GM-CSF administré comme dans le bras 2 (bras simultané 3). Le critère d’évaluation principal de cette étude était le système d’exploitation. Le système d’exploitation du bras concurrent était pratiquement identique au bras GemCap de contrôle, avec une tendance vers un système d’exploitation inférieur dans le bras séquentiel. Les taux de réponse objective et la SSP étaient significativement plus mauvais dans le bras séquentiel que ceux des deux autres bras. Fait important, le bras séquentiel de cette étude a été conçu en partie sur la base des données résumées ci-dessus, dans lesquelles une courte chimiothérapie avant la vaccination pourrait améliorer la présentation croisée des antigènes, et un retour à la chimiothérapie après la vaccination pourrait renforcer l’immunité amorcée par le vaccin en libérant des antigènes tumoraux et des DAMP. La synergie entre la chimiothérapie et l’immunothérapie dans l’étude TeloVac peut avoir été empêchée par au moins 3 facteurs. Premièrement, de nombreux patients sous le bras séquentiel n’ont jamais repris la chimiothérapie en raison de la progression rapide de la maladie après le début de la phase de vaccination de la séquence. Ce problème plaide pour tester une stratégie comme celle-ci chez les patients dont le rythme de la maladie est plus lent, ce qui laisse le temps à la vaccination d’établir une réponse immunitaire antitumorale profonde et robuste (29). Deuxièmement, l’induction de l’apoptose des cellules tumorales est nécessaire pour l’amélioration de la présentation croisée de l’antigène par la gemcitabine (21); l’analyse de l’induction de l’apoptose par GemCap dans l’étude TeloVac a révélé que l’apoptose était induite chez < 25% des patients. Même chez les patients présentant des signes d’induction de l’apoptose, il n’y avait aucune preuve d’une réponse immunitaire périphérique améliorée après la vaccination (Middleton et ses collègues, données non publiées). De plus, les résultats du retour des patients à la chimiothérapie après la vaccination n’étaient pas meilleurs que ceux des patients traités par chimiothérapie seule (28). Enfin, la modulation du microenvironnement tumoral par chimiothérapie peut également avoir été limitée par les caractéristiques stromales du cancer du pancréas, car une synergie thérapeutique entre le vaccin et la gemcitabine dans des modèles de tumeurs précliniques du pancréas a été observée avec des tumeurs du pancréas sous-cutanées mais pas lorsque les mêmes cellules cancéreuses du pancréas ont été implantées orthotopiquement (25). Également pertinent, l’analyse des CSMM chez 19 patients recevant GemCap standard n’a pas démontré de réduction des nombres de CSMM Lin−DR−CD11b +, mais les nombres de CSMM ont diminué chez 19 patients sur 21 recevant GemCap en même temps que GV1001 + GM-CSF (30). Neuf de ces 21 patients ont développé des lymphocytes T spécifiques du GV1001, et les CSDM ont diminué chez 8/9 de ces patients.

D’autres essais ont montré que la chimiothérapie standard peut inhiber l’immunothérapie. Une étude de phase 2 a intégré le pancréas GVAX à un traitement adjuvant standard chez 60 patients atteints d’un cancer du pancréas de stade 2 et 3 (31). Dans cet essai clinique, les participants ont développé des réponses aux lymphocytes T spécifiques à la mésothéline après une vaccination avant la chirurgie, puis ont suivi une chimiothérapie adjuvante à base de 5 fluorouraciles avant de recevoir 3 vaccinations supplémentaires. La réponse des lymphocytes T spécifiques à la mésothéline induite par le vaccin a été réduite pendant la chimiothérapie adjuvante et rétablie par des vaccinations boost (Lutz, Laheru et ses collègues, données non publiées). Une étude de phase 3 a testé le GVAX de la prostate associé à une chimiothérapie à dose standard de docétaxel, en randomisant les patients à GVAX toutes les 3 semaines avec du docétaxel mais pas de prednisone, ou du docétaxel avec de la prednisone 10 mg par jour (32-33). L’étude a été fermée après que 408 patients ont été randomisés en raison d’un déséquilibre des décès sur le bras vaccinal par rapport au bras témoin. Au moins deux facteurs majeurs peuvent avoir contribué à l’échec de cette étude. Bien qu’il ait été rapporté que le docétaxel supprime le MDSC et améliore la fonction DC (34), et induit également la translocation de la calréticuline (35), ce vaccin n’avait jamais été testé avec du docétaxel à dose complète en clinique. La chimiothérapie peut donc avoir une immunité induite par le vaccin altérée. De plus, la prednisone est un composant essentiel du traitement standard par docétaxel pour ces patients, et elle a été omise du bras vaccinal en raison de la crainte qu’elle puisse inhiber les réponses des lymphocytes T. Dans un autre essai, l’activité du vaccin contre la variole des canaries ALVAC-CEA-B7.1 a été testé en association avec 5-FU + leucovorine + irinotécan chez 118 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, où 3 cycles de vaccin seul suivis d’une vaccination combinée à une chimiothérapie ont été administrés à deux groupes, et 4 cycles de chimiothérapie suivis d’une vaccination chez des patients sans progression de la maladie sous chimiothérapie ont été administrés au dernier groupe (36). Aucune différence significative entre les groupes n’est apparue et la chimiothérapie n’a pas inhibé les lymphocytes T spécifiques au CEA. Enfin, un essai de phase 2 d’un vaccin à base de virus de la variole codant pour la mucine-1 (MUC-1) et l’IL2 (TG4010) a inclus 148 patients atteints de tumeurs MUC-1+ qui ont reçu 6 cycles de gemcitabine + cisplatine ou une vaccination avec TG4010A et une chimiothérapie concomitante avec 6 cycles de gemcitabine + cisplatine, où la vaccination s’est poursuivie jusqu’à la progression de la maladie (37). Les cellules tueuses naturelles CD16 + CD56 + CD69+ étaient présentes à des niveaux normaux chez 73,2% des patients et étaient associées à un profil d’innocuité plus favorable, à un délai de progression amélioré (HR = 0,5) et à une survie globale (HR = 0,6) chez les patients recevant TG4010. Les patients avec des niveaux élevés de cellules tueuses naturelles activées qui ont reçu TG4010 ont eu des résultats pires. Sur la base de ces données, un essai de phase 3 est en phase de planification. Plusieurs petits essais portant sur 10 à 28 patients ont montré que la chimiothérapie standard simultanée ou progressive n’inhibe pas et peut renforcer l’immunité induite par le vaccin (2).

Des antagonistes des points de contrôle immunitaires ont également été associés à une chimiothérapie à dose standard, simultanément ou en séquence. Un essai séminal de phase 3 a testé l’antagoniste du CTLA-4, l’ipilimumab ou le placebo, associé à une dose standard de dacarbazine (850 mg/m2) chez 502 patients atteints de mélanome de stade 4 (38). Cette étude a démontré une amélioration de la survie avec l’ipilimumab associé à la dacarbazine par rapport à la dacarbazine seule. Deux essais ont examiné une chimiothérapie simultanée par rapport à une chimiothérapie progressive avec ipilimumb chez 204 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (39) et 130 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules à stade étendu (SCLC) (40). Dans ces essais, le paclitaxel standard (175 mg/m2) et le carboplatine (ASC 6) ont été utilisés. Les patients ont reçu 4 cycles de chimiothérapie + ipilimumab, suivis de 2 cycles de chimiothérapie, ou 2 cycles de chimiothérapie suivis de 4 cycles de chimiothérapie + ipilimumab. Pour le CPNPC, une amélioration de la SSP liée au système immunitaire et standard a été observée si les patients recevaient d’abord un traitement échelonné par chimiothérapie, suivi d’une chimiothérapie + ipilimumab, tandis que pour le SCLC, une amélioration de la SSP liée au système immunitaire mais non standard a été observée pour ce même traitement échelonné. Enfin, un petit essai a testé la protéine de fusion d’immunoglobulines (Ig) LAG-3 solubles recombinantes, IMP321, en tant que composant du traitement par paclitaxel de première intention chez 30 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (41). L’IMP321 se lie avec une avidité élevée au CMH de classe II, ce qui entraîne l’activation des APC et l’activation ultérieure des lymphocytes T mémoire. La survie sans progression sur six mois était de 90%, et les analyses de biomarqueurs ont révélé une augmentation soutenue des APC activés et un pourcentage plus élevé de lymphocytes T tueurs naturels et effecteurs CD8+.