La physiopathologie du PBA a aidé à orienter les traitements thérapeutiques. Les théories actuelles suggèrent que le PBA se produit lorsque les voies neuronales qui modulent les réponses émotionnelles dans le cerveau sont interrompues, en particulier « les voies descendantes du cerveau (telles que les lobes frontaux) au cervelet en passant par le pontis de base. »6 Des troubles ou affections médicaux, tels que la maladie de Parkinson (MP), la sclérose en plaques (SEP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer (MA), le TCC et les accidents vasculaires cérébraux, qui entraînent une perturbation de ces voies, peuvent produire les symptômes caractéristiques du PBA — rires et / ou pleurs involontaires et incontrôlables.4,7 Les principaux neurotransmetteurs impliqués dans le PBA sont la sérotonine et le glutamate, et les traitements pharmacologiques se sont concentrés sur les médicaments qui modulent ces neurotransmetteurs.1,8,9
Gestion du PBA
Aperçu des thérapies hors étiquette
Jusqu’en 2010, il n’existait aucun médicament approuvé par la FDA avec une indication pour le PBA. Les cliniciens avaient systématiquement utilisé plusieurs classes de médicaments de manière non indiquée sur l’étiquette pour le traiter. Les médicaments de ces classes sont utilisés pour traiter diverses affections du système nerveux central (SNC) et cibler les récepteurs de la sérotonine, du glutamate ou de la dopamine.8 Comme il est courant avec l’utilisation de médicaments non homologués, des études de cas et des études cliniques à petite échelle appuient une telle utilisation dans le cadre de l’APP.10
Antidépresseurs tricycliques
Les antidépresseurs tricycliques classiques (ACT) sont couramment utilisés pour traiter le PBA. Les ACT ont des actions en tant qu’antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1, des antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine, des antagonistes des récepteurs muscariniques, des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, des inhibiteurs de la recapture de la 5-HT et des antagonistes des récepteurs 5-HT2A, avec des affinités variables.11 En tant qu’indicateur qualitatif de la distinction entre le PBA et la dépression, les réponses des patients aux ACT se produisent généralement à des doses de TCA plus faibles que celles utilisées pour la dépression.8,10 Le délai d’atténuation observable des symptômes du PBA peut également être plus court par rapport à l’atténuation des symptômes dépressifs par les ACT.12 Avec des essais contrôlés par placebo limités de TCAs pour le traitement du PBA et des doses plus faibles généralement utilisées,1 l’efficacité comparative des TCAs n’est pas claire. Bien que les doses plus faibles puissent atténuer les risques, 13 les effets indésirables (EI) bien connus des ACT peuvent limiter leur utilisation dans le traitement du PBA. Les effets anticholinergiques comprennent une vision floue, une constipation, une bouche sèche, des troubles de la mémoire et une rétention urinaire.14 Les autres EI indésirables comprennent la sédation et les interactions médicamenteuses (par exemple, les inhibiteurs du cytochrome P450 2D6 peuvent augmenter les niveaux de TCAs).1,11 En outre, les risques cardiaques potentiels d’allongement de l’intervalle QT, d’orthostase et de tachycardie peuvent également contraindre la prescription de TCAS pour le PBA.14-17 Pour le traitement du PBA, les plages de doses des ACT couramment utilisés pour le PBA (par exemple, l’amitriptyline, l’imipramine et la nortriptyline) sont énumérées dans le tableau 1.3,8,18
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont également utilisés hors étiquette pour le traitement du PBA. Ils bloquent la recapture de la sérotonine au niveau des synapses neurales en inhibant sélectivement le transporteur 5-HT.19 Comme pour le TCAS, les preuves de l’efficacité des ISRS dans le traitement du PBA se limitent principalement à des études de cas et à des études cliniques à petite échelle.1 L’efficacité relative des ISRS n’est donc pas non plus tout à fait claire en ce qui concerne le traitement de la PBA. Les plages de doses des ISRS couramment utilisés hors étiquette pour le PBA (par exemple, citalopram, escitalopram et sertraline) sont énumérées dans le tableau 1.3,8,18 Lors de l’utilisation d’ISRS, les EI courants comprennent la bouche sèche, les maux de tête, l’insomnie et les effets de la fonction sexuelle tels que la difficulté à l’éjaculation ou à l’orgasme, les difficultés de lubrification vaginale et la dysfonction érectile.20 En raison de leurs actions spécifiques sur la sérotonine, les interactions médicamenteuses potentielles pour le syndrome sérotoninergique doivent être gardées à l’esprit.20,21
Autres agents à action centrale
D’autres médicaments ont été utilisés pour le PBA, principalement dans des études de cas et des études cliniques limitées. Ces médicaments comprennent d’autres antidépresseurs (par exemple, la mirtazapine, la reboxétine, la venlafaxine), la lamotrigine, la carbidopa / lévodopa et l’amantadine (en fonction de son effet en tant qu’inhibiteur non compétitif du récepteur ionotrope du glutamate sensible au N-méthyl-D-aspartate).3,8
La prescription de médicaments sur ordonnance hors étiquette est une pratique médicale légitime qui est généralement réservée aux cas dans lesquels il n’existe pas de traitement approuvé par la FDA pour une affection particulière ou lorsque les traitements approuvés sont inefficaces, non tolérés ou contre-indiqués pour un patient particulier.22-24 Les prescripteurs et les pharmaciens devraient s’assurer que les patients reçoivent une éducation appropriée et qu’ils consentent à une utilisation non indiquée sur l’étiquette.24 Pour toute utilisation non indiquée sur l’étiquette de médicaments contre le PBA, l’approche recommandée et cliniquement prudente consiste à commencer par une faible dose et à titrer progressivement pour obtenir le bénéfice thérapeutique souhaité.1,8
Vue d’ensemble du traitement approuvé par la FDA: Dextrométhorphane et Quinidine
Actuellement, le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement du PBA est une formulation en capsule qui combine le bromhydrate de dextrométhorphane (20 mg) et le sulfate de quinidine (10 mg). La dose initiale est de 1 capsule par jour pendant 7 jours, avec une augmentation à 1 capsule toutes les 12 heures comme dose d’entretien.18 Approuvé pour la première fois par la FDA en octobre 201025, le dextrométhorphane / quinidine a une indication pour le traitement du PBA sans spécification de la cause sous-jacente.18
Pharmacologie et mécanisme d’action
Le dextrométhorphane, qui est le plus couramment utilisé comme antitussif dans les remèdes contre la toux et le rhume, a une activité du SNC à la fois comme antagoniste non compétitif du récepteur du glutamate ionotrope sensible au NMDA et comme agoniste du récepteur sigma-1.26-28 Ces actions s’alignent sur les théories dominantes sur la physiopathologie du PBA.1,6,8,9 Les rapports préliminaires suggérant l’efficacité du dextrométhorphane pour le PBA ont incité des recherches supplémentaires sur son utilisation pour traiter la maladie.29,30
Pour que le dextrométhorphane exerce l’effet escompté, le médicament doit atteindre les cibles neuronales du SNC. Les propriétés physiochimiques du dextrométhorphane limitent cependant son absorption. Lorsqu’il est administré par voie orale, le dextrométhorphane est rapidement métabolisé par l’isoforme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) en dextrorphane, qui est ensuite glucuronidé, ce qui entraîne une très faible biodisponibilité du dextrométhorphane.Le dextrorphane 31-34 a des effets antitussifs, et on pense qu’il est le composé responsable des propriétés psychoactives basées sur une affinité plus élevée pour le récepteur NMDA.35,36 Pour augmenter la biodisponibilité orale du dextrométhorphane, une approche réussie consiste à inhiber le métabolisme du CYP2D6 par l’administration concomitante de l’inhibiteur du CYP2D6, la quinidine.33,37 Des études cliniques axées sur la modulation du métabolisme du dextrométh-orphelin par l’administration concomitante de quinidine ont étayé la justification de cette approche, et la combinaison relativement faible de dextrométhorphane et de quinidine est devenue la base du produit commercial approuvé pour le PBA.18,34,38
Efficacité clinique
Les études cliniques en double aveugle fournissent des données à l’appui sur l’efficacité du dextrométhorphane / quinidine dans le traitement du PBA. Brooks et al ont étudié l’association médicamenteuse à une dose de 30 mg de dextrométhorphane et de quinidine (administrée deux fois par jour) chez des patients atteints de SLA, avec des groupes de comparaison de chaque médicament seul.39 Sujets ayant reçu les médicaments en association ont montré des améliorations significativement plus importantes des scores du Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) de 3,3 points par rapport au dextrométhorphane seul et de 3,7 points par rapport à la quinidine seule pendant jusqu’à 28 jours.39 Des améliorations de la qualité de vie (QV) et des échelles de qualité des relations ont également été observées dans le groupe de l’association médicamenteuse par rapport à chaque médicament individuel.39 Dans une étude portant sur des patients atteints de SEP, l’association (30 mg de chaque dose administrée deux fois par jour) a été comparée au placebo sur une période de 85 jours.40 À l’instar de l’étude menée chez des patients atteints de SLA, le groupe combiné a démontré une réduction statistiquement significative des scores CNS-LS par rapport au placebo, ainsi que des améliorations statistiquement significatives du nombre d’épisodes de rire ou de pleurer, de la QV, de la qualité des relations et des mesures de l’intensité de la douleur.40
L’approbation du dextrométhorphane/quinidine par la FDA a été accordée sur la base d’un vaste essai contrôlé chez 326 patients atteints de SEP ou de SLA présentant un PBA cliniquement significatif. Les patients ont été randomisés en placebo ou en 2 doses de dextrométhorphane / quinidine, 30/10 mg ou 20/10 mg, administrées deux fois par jour. Tous les groupes de l’étude, y compris le groupe placebo, ont montré des taux d’épisodes quotidiens de PBA plus faibles et des scores CNS-LS plus faibles par rapport à l’inclusion (Figure29). Sur les 283 patients ayant terminé l’essai, les patients recevant l’association médicamenteuse à l’une ou l’autre dose présentaient des taux d’épisodes quotidiens de PBA inférieurs à ceux du placebo; des taux inférieurs de 46,9% et de 49,0% chez ceux traités avec la dose de 30/10 mg et la dose de 20/10 mg, respectivement. Les patients recevant l’association médicamenteuse ont obtenu des réductions plus importantes des scores CNS-LS (-8,2 points pour le groupe 30/10 mg; -8,2 points pour le groupe 20/10 mg; -5,7 points pour le groupe placebo).29
Il est à noter que l’American Academy of Neurology (AAN) Practice parameter update on the care of patients with ALS a recommandé l’utilisation du dextrométhorphane / quinidine avant son approbation par la FDA. L’AAN a recommandé que si elle était approuvée par la FDA et que les EI étaient acceptables, le dextrométhorphane / quinidine devrait être considéré comme une recommandation de niveau B pour les symptômes d’affect pseudobulbaire chez les patients atteints de SLA.41 En outre, les lignes directrices de l’AAN 2014 sur l’évaluation et la prise en charge des troubles psychiatriques chez les personnes atteintes de SEP recommandent que le dextrométhorphane / quinidine soit éventuellement efficace et sûr et puisse être envisagé pour traiter les personnes atteintes de SEP avec PBA (étude de niveau C, 1 Classe 2).42
Ei courants et précautions
Le dextrométhorphane / quinidine est susceptible d’être administré aux patients pendant de longues périodes dans des maladies neurologiques chroniques et évolutives, telles que la MA, la SEP et la MP, et il est essentiel qu’un profil de sécurité à long terme soit favorable. Dans un essai mené par Pioro et al, les groupes de traitement dextrométhorphane/quinidine à 20/10 mg et 30/10 mg ont été bien tolérés, avec de faibles taux d’arrêt. Parmi les EI les plus fréquemment rapportés, les chutes, les étourdissements et la diarrhée se sont produits à un taux plus élevé dans les groupes dextrométhorphane / quinidine par rapport au placebo.29 Une infection des voies urinaires a également été rapportée à une fréquence plus élevée dans le groupe dextrométhorphane /quinidine à 30/10 mg par rapport au placebo.29
L’innocuité à plus long terme du traitement par dextrométhorphane/quinidine du PBA a été étudiée dans une étude multicentrique ouverte de 52 semaines.43 Un total de 553 patients ont été recrutés (40,3% avaient une SEP; 31,8%, SLA; 8,3%, accident vasculaire cérébral; 3.8%, TBI) et ont été traités par dextrométhorphane / quinidine 30/30 mg deux fois par jour.43 Les EI les plus fréquents pendant le traitement étaient les nausées (24,8%), les maux de tête (22,8%), les étourdissements (19,5%), les chutes (16,5%), la diarrhée (16,3%), la fatigue (14,6%) et la faiblesse (13,7 %).43 Ces EI à long terme concordent avec les résultats observés dans les essais contrôlés par placebo.
Comme le dextrométhorphane est un substrat du CYP2D6 et que la quinidine est un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p, il existe un potentiel d’interactions médicamenteuses.44 Des réductions de dose de désipramine, de paroxétine et de digoxine sont conseillées lors de l’administration du produit dextrométhorphane/quinidine. L’exposition à ces médicaments peut augmenter considérablement lorsqu’ils sont administrés conjointement avec le dextrométhorphane/quinidine. L’exposition à la désipramine peut être multipliée par 8 et l’exposition à la digoxine et à la paroxétine, jusqu’à 2.18
Le dextrométhorphane a le potentiel d’induire un syndrome sérotoninergique, un syndrome potentiellement mortel qui se manifeste par des taux élevés de neurotransmetteur, la sérotonine.21,45 Associé à la quinidine, qui inhibe le métabolisme du dextrométhorphane, le risque de syndrome sérotoninergique doit être pris en compte. Pour cette raison, les patients prenant du dextrométhorphane / quinidine ne doivent pas prendre d’inhibiteurs de la monoamine oxydase pendant 14 jours avant et après le traitement par dextrométhorphane / quinidine.18 La quinidine, connue pour son allongement de l’intervalle QT, est également métabolisée par le CYP3A4, et ces facteurs doivent être pris en compte chez les patients prenant des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et des médicaments pouvant également prolonger l’intervalle QT.46,47
Rôle du Pharmacien dans le suivi des Patients atteints de PBA
Éduquer les Patients et les Soignants Sur la PBA et les traitements disponibles
Étant donné que les études sur l’impact des interventions des pharmaciens dans la PBA n’ont pas encore été publiées, les processus de soins standard aux patients et le jugement clinique des pharmaciens servent mieux les patients. En tant que condition sous-reconnue, éduquer les patients et leurs soignants au sujet de la PBA peut aider à améliorer les perceptions concernant la stigmatisation de la maladie et à minimiser le retrait social. Si les patients n’ont pas déjà été dépistés pour le PBA, les pharmaciens peuvent suggérer l’utilisation de l’Échelle du rire et des pleurs pathologiques, une évaluation d’entrevue clinique de 18 points qui peut être administrée par un fournisseur de soins de santé approprié.48 L’outil CNS-LS, un questionnaire auto-administré en 7 points couramment utilisé dans les études cliniques sur le PBA, peut également être utile lorsqu’il est utilisé dans l’environnement clinique désigné.49
Avec des alternatives thérapeutiques qui comprennent à la fois des traitements approuvés et des traitements non homologués, les pharmaciens peuvent et doivent être une ressource principale d’information sur les médicaments pour les patients et leurs soignants. Les pharmaciens ont également un rôle à jouer pour conseiller les prescripteurs sur les utilisations appropriées des médicaments hors étiquette.50 Dans les situations où les patients sont incapables d’avaler des gélules entières, les pharmaciens peuvent également utiliser leur expertise pour composer des formulations liquides, par exemple, de dextrométhorphane et de quinidine, en suspension.51
Aider les Patients / Soignants à Adopter des stratégies d’adaptation pour Vivre avec la PBA
Les manifestations de la PBA peuvent affecter négativement les mesures de la QV chez les patients et leurs soignants.52,53 Les patients atteints de PBA peuvent être plus sujets à la dépression, avec une propension correspondante à prendre des antidépresseurs à un taux plus élevé par rapport aux cohortes sans PBA.54 Cela peut avoir des implications en ce qui concerne le choix d’une pharmacothérapie appropriée pour le PBA.
L’éducation est essentielle à la prise en charge clinique de cette affection. Les patients et les membres de la famille doivent être informés de la nature générale de l’ABC, et les pharmaciens sont en bonne position pour informer les patients et les membres de la famille des attentes quant à la durée du traitement. Par exemple, en cas de TCC ou d’accident vasculaire cérébral, le besoin de traitement peut diminuer à mesure que la récupération se produit et que la fonction neurologique est rétablie. Cependant, dans la SEP, la SLA, la MA et la MP, le traitement sera probablement nécessaire sur des durées prolongées en raison de leur nature progressive et irréversible. Enseigner que la PBA est distincte de la dépression et d’autres troubles psychiatriques peut minimiser le stress émotionnel des patients et des membres de la famille. Les pharmaciens peuvent également aider les patients et les membres de la famille à identifier les activités ou les facteurs qui exacerbent les symptômes, tels que l’anxiété ou le stress excessif. Les patients atteints d’ACP s’adaptent souvent à une maladie majeure telle que la SLA, la SEP, un accident vasculaire cérébral ou un TCC. Par conséquent, en travaillant dans un modèle interprofessionnel, les pharmaciens peuvent renforcer auprès des patients et des membres de la famille la disponibilité et l’intégration d’interventions non pharmacologiques (par exemple, pratiques physiques, mentales et spirituelles) dans la vie quotidienne après le diagnostic de ces troubles.
Considérations relatives aux soins gérés dans l’analyse comparative des risques
Deux des principales considérations dans l’évaluation de la pharmacothérapie par les soins gérés sont le coût et l’efficacité. Le coût de vente au détail actuel du produit combiné commercial est d’environ 800 $ pour 60 capsules, ce qui correspond à un approvisionnement de 30 jours à la dose d’entretien recommandée de 1 capsule deux fois par jour. 55 Par conséquent, aux doses d’entretien, le coût approximatif se traduit par 9600 $ par année. Le coût pour les patients dépend de facteurs tels que la couverture d’assurance et l’aide financière éventuelle du fabricant. Le coût de la pharmacothérapie n’est cependant pas le seul coût à prendre en compte.
Les économies potentielles sur les coûts globaux des soins de santé doivent également être prises en compte dans les soins gérés et dans d’autres contextes. Dans une analyse des anciens combattants atteints d’un TCC, Rudolph et al ont constaté que les coûts totaux des soins de santé augmentaient avec la gravité croissante des symptômes de l’APR.56 Patients avec des scores CNS-LS < 13 avaient des coûts de soins de santé totaux moyens (± écart type) de 2825 $ (± 5172$). Lorsque les scores CNS-LS des patients étaient compris entre 13 et 20, les coûts totaux moyens des soins de santé ont augmenté d’environ 900 $ pour atteindre 3721± (± 6826$). Pour les patients avec des scores CNS-LS ≥ 21, les coûts totaux moyens des soins de santé étaient de 5718± (± 7233$), soit une augmentation de près de 3000 from chez les patients avec des scores < 13,56 L’un des facteurs de confusion de l’étude était l’absence ou la présence de trouble de stress post-traumatique (SSPT). Les patients diagnostiqués avec un SSPT avaient des coûts de santé nettement plus élevés à tous les niveaux de score CNS-LS par rapport aux patients sans SSPT.56 Bien que la portée et la taille soient limitées et que les écarts types soient importants, les résultats de cette étude suggèrent que la gestion de l’ABC pourrait réduire les coûts globaux des soins de santé et qu’une étude plus approfondie est justifiée pour répondre à la question.
Bien que l’efficacité du produit combiné commercial ait passé l’examen de la FDA, certains cliniciens se sont inquiétés de l’absence d’études de comparaison directe avec d’autres thérapies potentiellement moins coûteuses utilisées pour le PBA; c’est-à-dire l’utilisation hors étiquette des TCAs, des ISRS et d’autres produits, ainsi que l’impact global de la commercialisation des médicaments sur les coûts des soins de santé.57-59 À l’instar d’autres études citées ici, cette étude comprenait le soutien du fabricant et la co-paternité des employés. L’absence d’études clairement appuyées par le fabricant peut être similaire à d’autres domaines thérapeutiques. La reconnaissance du soutien de l’industrie et la participation aux études publiées répondent à certaines préoccupations de transparence et d’effets potentiels du soutien de l’industrie qui peuvent aider les cliniciens à prendre des décisions éclairées.60,61 Dans le cas de l’ABC, les cliniciens et les professionnels des soins gérés peuvent fonder ces décisions sur le nombre limité d’essais cliniques de médicaments non homologués et/ou sur les essais cliniques plus importants parrainés par le fabricant, ainsi que sur leurs connaissances cliniques globales.
Conclusion
Le PBA est une affection sous-reconnue et sous-traitée qui affecte plus de 2 millions de personnes aux États-Unis. Les options de traitement comprennent l’utilisation non indiquée sur l’étiquette de médicaments à action centrale, tels que les antidépresseurs, et la combinaison médicamenteuse approuvée par la FDA de dextrométhorphane et de quinidine. Des ressources supplémentaires sont disponibles au tableau 2. Avec une éducation appropriée, les pharmaciens peuvent jouer un rôle important dans l’éducation, l’évaluation et la surveillance des traitements pharmacologiques pour le PBA qui peuvent potentiellement entraîner de meilleurs résultats. Ils peuvent collaborer avec les patients, les soignants et d’autres professionnels de la santé dans la gestion de l’ABC.& ensp; Affiliation de l’auteur: Université de Loma Linda, Loma Linda, CA; Université Marshall B. Ketchum, Fullerton, CA.
Source de financement: Cette activité est soutenue par une subvention éducative indépendante d’Avanir Pharmaceuticals, Inc.
Divulgations de l’auteur : Le Dr Chen a indiqué qu’il n’avait aucune relation financière pertinente avec des intérêts commerciaux à divulguer.
Information sur la paternité: Analyse et interprétation des données; révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important; et supervision.
Adresse de correspondance à : [email protected] .
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