En tant qu’acteur, Cox a fait ses débuts dans le film acclamé de 1972, Deliverance. Dans une scène, il joue l’instrumental « Dueling Banjos » sur sa guitare avec un garçon de montagne jouant du banjo, joué par l’enfant acteur Billy Redden. Il a été engagé pour le rôle parce qu’il pouvait jouer de la guitare. Cox a publié son autobiographie en 2012, racontant ses expériences de réalisation du film.
En 1974-1975, Cox a joué dans l’éphémère série familiale intitulée Apple Way, créée par Earl Hamner, créateur des Waltons. Il est également apparu comme Mr. Webb dans une production télévisée de Notre ville. En 1977, il est apparu dans l’épisode « Devil Pack » de la série Quinn Martin’s Tales of the Unexpected. En 1984, 12 ans après la Délivrance, Cox joue à nouveau un membre d’un petit groupe d’hommes perdus, cette fois dans le désert du Nevada, et poursuivis par des habitants assoiffés de sang dans le film à petit budget Courage.
L’un des rôles de Cox était celui du Dr John Gideon lors de la dernière saison du drame médical télévisé St. Elsewhere. Le personnage de Cox a été loné par le Dr Donald Westphall (Ed Flanders) à la fin du troisième épisode de la sixième saison.
Le premier rôle de Cox dans un film à gros budget est venu en 1984 en tant que lieutenant Andrew Bogomil dans Beverly Hills Cop, et il est revenu au rôle dans Beverly Hills Cop II en 1987.
La même année, Cox apparaît dans le film RoboCop de Paul Verhoeven dans le rôle du méchant Richard » Dick » Jones.
En 1990, Cox a joué le rôle du chef de la police de Los Angeles, Roger Kendrick, dans l’éphémère Cop Rock, présentant une ressemblance physique frappante avec le chef actuel du monde réel, Daryl Gates. Il est également apparu comme l’administrateur antagoniste de Mars Vilos Cohaagen dans Total Recall la même année.
Cox a fait une apparition remarquée dans Star Trek: The Next Generation en tant que capitaine « efficace mais impersonnable » Edward Jellico dans l’épisode en deux parties « Chain of Command ». Il a également joué Henry Mason, le père de Bree Van de Kamp (Marcia Cross) dans Desperate Housewives.
En 1997, Cox a interprété le président fictif des États-Unis Jack Neil dans le film Murder at 1600. Cox a également interprété John Ramsey dans le téléfilm de 2000 Perfect Murder, Perfect Town et le sénateur / vice-président Robert Kinsey dans Stargate SG-1.
Cox avait un rôle dans The Starter Wife. Il a joué Pappy McCallister, le mari de Joan, la meilleure amie de Molly Kagan.
Cox a parfois fait du travail d’animation, prêtant sa voix au déserteur tyrusien Doc dans Invasion America et au sénateur McMillan dans Spawn de Todd McFarlane.
Cox a joué dans un épisode de la série Mr Sunshine de Matthew Perry en 2011.
Cox a joué Walter Kenney dans Dexter, saison six, épisode trois (« Smokey et le Bandit »).
Cox a joué dans un épisode de Diagnosis Murder intitulé « The Pressure to Murder », épisode 9, saison trois.
En 2018, Cox a joué Gideon Claybourne dans la saison 6 de Nashville.