Il existe un grand intérêt pour le développement de nouveaux médicaments ou méthodes qui permettraient de soulager les maladies allergiques en affectant les activités desgE moléculaires d’une manière sûre, efficace et pratique (tableau 1).
Méthodes de neutralisation desgE dans le sang
LesgE sont une cible importante pour le traitement des maladies allergiques. La principale méthode de neutralisation desgE poursuivie consiste à obtenir une liaison et une neutralisation spécifiques desgE libres dans le sérum pour l’empêcher de se lier aux récepteurs sur les cellules cibles, inhibant ainsi les réactions allergiques précoces / tardives induites par les allergènes (Fig. 1).
Schéma de stratégies de thérapie anti-gE pour les maladies allergiques médiées par lesgE. Grâce à l’immunoadsorption, lesgEs libres dans le sérum peuvent être liées spécifiquement et neutralisées, empêchant ainsi l’association desgE avec les récepteurs desgE sur les cellules cibles et supprimant ainsi les réactions allergiques précoces / tardives. CTLA4Fce, et des agents similaires, suppriment l’émergence de réactions allergiques en réduisant le nombre de cellules effectrices, et donc la quantité de médiateurs allergiques. Les médicaments immunologiques, comme le quilizumab, soulagent les allergies en supprimant les cellulesgE + B et en contrôlant la génération d’gE
Immunoadsorption
L’immunoadsorption (IA), également appelée aphérèse immunitaire, a été adoptée comme traitement efficace des maladies à médiation auto-anticorps. IA utilise la plasmaphérèse pour éliminer les immunoglobulines et les complexes immuns et, en cytaphérèse, les cellules immunitaires de la circulation. En conséquence, l’IA pourrait être appliquée avec succès chez les patients atteints de dermatite atopique sévère et de taux d’gE sériques totaux élevés. Un adsorbeur spécifique auxgE, appelé IgEnio, a été développé. L’étude pilote indique qu’IgEnio peut être utilisé pour traiter l’asthme allergique induit par le pollen.
Omalizumab
L’Omalizumab, développé par Novartis®, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant contre lesgE. Il se lie sélectivement au domaine Ce3 du fragment Fc sur la chaîne lourde d’gE libres, réduisant considérablement la disponibilité desgE. Étant donné que le domaine Ce3 médie la liaison desgE avec la chaîne α des récepteurs desgE, l’omalizumab interfère avec l’interactiongE-FceRI, empêchant ainsi la dégranulation mastocytaire / basophile et, en fin de compte, réduisant l’activation des cellules inflammatoires et la libération de facteurs pro-inflammatoires. De plus, la liaison Fc du FceRII sur les cellules B soutient la capture de l’antigène et l’activation du Th2. Ainsi, l’omalizumab peut bloquer les processus de présentation d’antigènes médiés par lesgE et inhiber l’amplification Th2 des réactions inflammatoires.
Cependant, l’omalizumab est associé à des problèmes de sécurité. Parce qu’il ne peut pas réduire rapidement les niveaux d’gE, il nécessite un cycle de traitement long (plusieurs semaines) et continu. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avertit que l’utilisation à long terme de l’omalizumab augmente légèrement le risque de thrombose artérielle et peut avoir des impacts négatifs sur la circulation cardiaque et cérébrale. Parce que le régime à long terme est coûteux, l’omalizumab est recommandé principalement pour les cas d’asthme sévère. En outre, le traitement par omalizumab chez les patients atteints d’urticaire spontanée chronique a entraîné des bénéfices cliniques après 12 semaines de traitement car les taux d’expression de FceRI et d’gE sur les basophiles du sang périphérique ont été rapidement réduits.
En outre, CMAB007, un biosimilaire d’omalizumab, a été développé par le Centre National de Recherche en Ingénierie de la Médecine des anticorps de Chine. Il a la même séquence d’acides aminés que l’omalizumab et a fait l’objet d’un essai clinique de phase III en Chine approuvé par les départements locaux. Maintenant, le médicament CMAB007 pour traiter les patients souffrant d’asthme allergique fait l’objet d’essais cliniques à grande échelle (NCT03468790) en Chine, qui est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo.
Ligelizumab (QGE031)
Le Ligelizumab, également développé par Novartis®, est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé ciblant la région Ce3 desgE. Comme l’omalizumab, le ligélizumab inhibe la liaison desgE libres aux mastocytes et aux basophiles, bloquant ainsi la cascade de réactions allergiques et apportant des avantages cliniques aux patients souffrant de maladies allergiques médiées par lesgE.
Les essais cliniques de phase II portant sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’innocuité du ligélizumab ont montré qu’il peut diminuer les niveaux d’gE plus efficacement que l’omalizumab via l’inhibition de la liaisonFc-FceRI et qu’il peut produire de meilleurs résultats, comme l’indiquent les réponses aux tests d’allergènes par piqûre cutanée. Par conséquent, le ligélizumab a le potentiel d’être un bon médicament anti-gE pour le traitement des allergies.
MEDI4212
MEDI4212, un anticorps monoclonal IgG1λ humanisé généré par la technologie d’affichage des phages, neutralise lesgE libres en se liant sélectivement aux domaines Ce3 et Ce4 desgE. L’affinité de MEDI4212 avec lesgE humaines a été démontrée à 1,95 pM in vitro, ce qui est cent fois plus élevé que celui de l’omalizumab. Parce que la région Ce3 est cruciale pour l’interaction desgE avec ses récepteurs, MEDI4212 inhibe la liaison desgE avec FceRI / FceRII.
Un essai clinique de phase I (NCT01544348) a montré que MEDI4212 est plus efficace que l’omalizumab pour réduire les taux sériques d’gE chez les patients hospitalisés avec des taux d’gE ≥ 30 UI/mL et que le traitement par MEDI4212 réduit l’expression du FceRI sur les cellules dendritiques et les basophiles. Cependant, l’analyse pharmacocinétique a montré que MEDI4212 est éliminé rapidement in vivo, ce qui rend l’apport à long terme probablement nécessaire au maintien de la suppression desgE.
Le MEDI4121 peut être mutagénisé pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques du médicament. Une variante de MEDI4121 dans laquelle le fragment Fc a été modifié pour améliorer l’affinité pour FcyRIIIa, qui régule l’expression desgE par les cellules B avant qu’elles ne se soient différenciées en cellules plasmatiques sécrétant desgE. Par conséquent, les variants MEDI4121 sont de nouveaux candidats immunothérapeutiques pour la neutralisation desgE et l’élimination des cell + cellules B.
Anticorps à fragment variable à chaîne unique recombinant
Le ScFv recombinant est produit par ADNc codant pour les chaînes Ig lourdes et légères. Des études basées sur des biocapteurs ont démontré que le ScFv recombinant se lie rapidement et efficacement auxgE humaines (affinité, 1,52 × 10-10 M). Il peut lier lesgE liées aux cellules (c’est-à-dire les cells + cellules B) ainsi que lesgE libres in vivo. Des expériences in vitro ont montré que le ScFv recombinant ne se réticulait pas avec les cellules effectricesgE+ ni ne déclenchait la dégranulation basophile/mastocytaire. Le ScFv recombinant peut également être utilisé pour sonder les activités d’gE dans des conditions saines et pathologiques, ce qui en fait un outil de développement de médicaments utile.
Inhibition des cellules effectricesgE
Les cellules effectrices immunitaires, y compris les mastocytes, les basophiles, les éosinophiles, qui sont critiques pour l’élimination des substances étrangères et des antigènes, sont les principales sources de facteurs pro-inflammatoires. En particulier, les mastocytes sont les cellules clés qui induisent l’asthme allergique, et le nombre de mastocytes chez les patients asthmatiques est considérablement élevé. Après stimulation des allergènes, les mastocytes sécrètent les médiateurs autacoïdes histamine, prostaglandine (PG) D2 et leucotriène (LT) C4, capables d’induire une bronchoconstriction, une sécrétion de mucus et un œdème des muqueuses, toutes caractéristiques de l’asthme. La dégranulation des basophiles pour une libération immédiate d’histamine, la génération rapide de LTC4 et la production de cytokines Th2 constituent la base mécaniste par laquelle les basophiles peuvent provoquer des symptômes cliniques d’hypersensibilité immédiate. L’augmentation du nombre de basophiles est fréquente lors d’une réaction anaphylactique. Ainsi, la réduction du nombre de cellules effectrices réduit la base matérielle de l’anaphylaxie et peut inhiber le développement fondamental des réactions allergiques.
Micelles polymères anti-FceRI Fab conjuguées au celastrol
Le Celastrol est un composé bioactif extrait du Tripterygium wilfordii (vigne du dieu du tonnerre) qui peut induire l’apoptose des lymphocytes T. Ainsi, cibler le celastrol spécifiquement sur les mastocytes d’une manière qui réduit également sa toxicité est une avenue potentielle attrayante pour le traitement des maladies allergiques. Cette approche a été poursuivie en réticulant le celastrol avec l’anti-FceRI Fab, qui a été montré pour induire l’apoptose des mastocytes, éliminant avec eux leur charge de facteur pro-inflammatoire, et pour limiter la toxicité du celastrol. Il a été démontré que le traitement de souris modèles d’asthme allergique avec des micelles polymères conjuguées à l’anti-FceRIa Fab réduisait rapidement la sécrétion de facteurs inflammatoires et l’infiltration d’éosinophiles et conduisait à une rémission des symptômes d’inflammation allergique induite par l’ovalbumine. La capacité des micelles polymères chargées de celastrol conjuguées à l’anti-FceRIa Fab à bloquer la liaisongE des mastocytes et à induire l’apoptose des mastocytes en fait un médicament très attrayant pour les maladies allergiques de type I ainsi que pour d’autres maladies liées aux mastocytes.
Il a été démontré que les micelles polymères conjuguées à l’Anti-FceRIa Fab réduisent les réactions allergiques plus efficacement que l’omalizumab. Les facteurs biochimiques suivants peuvent sous-tendre cette efficacité favorable : (1) extension de la pharmacocinétique par des micelles polymères; (2) promotion de l’agrégation de médicaments dans les tissus et les cellules cibles; et (3) liaison compétitive avec le FceRI à la surface des mastocytes entraînant une dégranulation réduite des mastocytes.
La protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques synthétiques (CTLA4) fusionnée avec la Fce
CTLA4 (alias CD152) est un récepteur protéique qui, fonctionnant comme un point de contrôle immunitaire, régule les réponses immunitaires. Il est exprimé de manière constitutive dans les lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + Foxp3 +, mais n’est régulé à la hausse que dans l’activation des lymphocytes T conventionnels. CTLA4 est homologue à la protéine co-stimulatrice des lymphocytes TD28, et les deux molécules se lient à CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2) sur les cellules présentatrices d’antigène. Il lie CD80 et CD86 avec une affinité et une avidité plus grandes que CD28, ce qui lui permet de concurrencer CD28 pour ses ligands. CTLA4 transmet un signal inhibiteur aux lymphocytes T, tandis que CD28 transmet un signal stimulant.
Les chercheurs ont construit une protéine de fusion contenant le domaine de liaison CD80/CD86 de CTLA-4 et le domaine de liaison aux récepteurs Fce de la chaîne HgE. Cette protéine recombinante lie à la fois les récepteurs FceRI/FceRII et CTLA-4 (c.-à-d. CD80 et CD86), supprimant ainsi les réponses Th2. CTLA4 Fcɛ et CD23-CD80 / CD86 se combinent pour former un polymère multi-molécules, qui agit comme un espaceur pour influencer la production de CD23 soluble. Dans une expérience impliquant des échantillons de cellules mononucléées de sang périphérique humain stimulés in vitro, CTLA4 Fcɛ a réduit le taux de prolifération des lymphocytes en présence de la lectine concanavaline A; dans la même expérience, il a également été démontré que CTLA4 Fcɛ se liait aux récepteursgE sur les cellules effectrices, influençant ainsi la biosynthèse du CD23 soluble et inhibant la prolifération des lymphocytes. Compte tenu de sa capacité démontrée à affecter les niveaux d’gE et la génération de cellules sécrétant des cells, la protéine de fusion recombinante CTLA4Fcɛ peut être un médicament efficace pour contrôler l’immunodéficience médiée par lesgE et d’autres maladies connexes.
Ciblage des cellules B + B
Les cellulesgE + B sont essentielles pour contrôler la production d’gE. LesgE transitoires sécrétées par les blastes plasmatiques dans le sang et lesgE à longue durée de vie sécrétées par les plasmocytes dans la moelle osseuse sont influencées par les cells + B cellules.
Quilizumab (h47H4)
LesgE liées à la membrane à la surface des lymphocytes B sont d’une grande importance pour la production d’gE. Il a un fragment supplémentaire de 52 acides aminés contenant du CemX entre le domaine CH4 desgE et son segment d’ancrage membranaire des lymphocytes B. CemX est le site de liaison à l’antigène des cellules B engagées dans la synthèse desgE. CemX est à la fois spécifique à la cible et spécifique à la cellule, ce qui en fait une cible médicamenteuse très appropriée.
Le Quilizumab, développé par Genentech®, est un nouvel anticorps monoclonal artificiel qui cible le CemX sur les cellulesgE+B. Il produit la réticulation des récepteurs d’antigènes membrane liés à la membrane sur les cellules B, ce qui induit une apoptose des cellulesgE + B, réduisant ainsi les niveaux d’gE libres et inhibant la génération de cellules B + B. Parce que la demi-vie desgE libres est assez courte, ce médicament représente un moyen efficace de réduire lesgE en éliminant les cellules qui expriment lesgE membranaires.
Un essai clinique de phase II a montré que le quilizumab est un candidat efficace pour traiter les maladies allergiques en toute sécurité et avec une spécificité élevée. Il a été démontré que le Quilizumab réduisait les taux d’gE totales et d’gE spécifiques dans le sérum des patients asthmatiques, et cet effet a duré 6 mois. On espère que le quilizumab sera utile pour le traitement et la prévention de certaines maladies médiées par lesgE, en particulier celles pour lesquelles il n’existe actuellement aucun médicament disponible. Cependant, le traitement par quilizumab n’a pas produit de bénéfice cliniquement significatif chez les patients asthmatiques allergiques insuffisamment contrôlés par un traitement standard, malgré sa grande capacité à réduire les taux sériques d’gE et son bon profil de tolérance.
AnticorpsBis-CD3 bispécifiques (bsc)
Il existe plusieurs types de cellulesgE + B, y compris les blastes plasmatiques, les cellules plasmatiques et les cellules B mémoiregE +. La première expérience visant à éliminer les cellulesgE + B visait spécifiquement à modifier les récepteurs des cellules T en combinaison avec une activité d’anticorps monoclonaux anti-gE. L’anticorps bsc-gE/CD3 est un anticorps de ciblage modifié artificiellement spécifique desgE et du CD3. Il se lie spécifiquement aux cellules qui expriment desgE liées à la membrane et peut rediriger la cytotoxicité des lymphocytes T humains préstimulés vers les lymphocytesgE + B, au moins in vitro, sans provoquer de dégranulation des mastocytes ni de libération d’gE libres. Bsc-gE / CD3 est un anticorps qui pourrait éliminer à la fois les cellulesgE + B et lesgE libres dans le sérum. Par conséquent, bsc-gE / CD3 est un médicament candidat de nouvelle classe pour les maladies allergiques médiées par lesgE.
XmAb7195
FcyRIIß est impliqué dans l’homéostasie des cellules B et les anomalies FcyRIIß conduisent à des maladies auto-immunes. Un nouvel anticorps connu sous le nom de XmAb7195 a été produit par humanisation, maturation d’affinité et ingénierie Fc en utilisant un anticorps anti-gE murin comme modèle. XmAb7195 peut isoler lesgE libres dans le sérum, formant des complexes immuns avec les récepteurs FcyRIIß etgE sur les cellules B qui entravent la formation des cells + cellules B et réduisent les niveaux d’gE libres et totaux sans affecter les isotypes d’antigènes des autres cellules B. Parce qu’il a la capacité supplémentaire de lier FcyRIIß, XmAb7195 peut inhiber la différenciation des cellulesgE + B, réduisant ainsi le nombre d’ cells sécrétant des plasmocytes. Ce double mécanisme fiable peut être utilisé pour réduire les niveaux totaux d’gE, tandis que lesgE libres restantes peuvent être ciblées de manière continue et efficace. Un essai clinique de phase I (NCT02148744) a montré que le XmAb7195 est plus efficace pour réduire l’activité desgE que l’omalizumab.