Un traitement préventif potentiel de la maladie de Crohn, une forme de maladie inflammatoire de l’intestin, a été démontré dans un modèle murin et en utilisant des lymphocytes T immunoréactifs de patients atteints de la maladie de Crohn.
Cette recherche, dirigée par le chercheur de l’Université d’Alabama à Birmingham Charles O. Elson, MD, professeur de médecine, s’est concentrée sur un sous-ensemble de cellules T appelées mémoire T ou cellules Tm. Les chercheurs de l’UAB ont utilisé un traitement à triple poinçon pour éliminer les cellules Tm et augmenter le nombre de cellules régulatrices de T, ou Treg. Ces deux résultats ont pu prévenir la colite dans un modèle de souris à transfert de lymphocytes T, et ils ont eu des effets inhibiteurs similaires sur les lymphocytes T CD4 positifs immunoréactifs isolés d’échantillons de sang de patients atteints de la maladie de Crohn.
Ces résultats, dit Elson, soutiennent une immunothérapie potentielle pour prévenir ou améliorer les maladies inflammatoires de l’intestin.
Un peu de contexte est nécessaire pour comprendre comment et pourquoi le traitement à triple poinçon, qui a été rapporté dans la revue Science Immunology, fonctionne.
Les maladies inflammatoires de l’intestin résultent d’une suractivation de la réponse immunitaire contre les microbes intestinaux chez des hôtes génétiquement sensibles. Un antigène microbien spécifique à l’origine de cette réaction excessive des cellules effectrices T à courte durée de vie est la flagelline, la sous-unité protéique des flagelles bactériens, les structures ressemblant à une longue queue qui virevoltent comme une hélice pour rendre certaines bactéries mobiles.
Un groupe de flagellines immunodéprimantes sont celles de la famille des Lachnospiracées, y compris CBir1; plus de la moitié des patients atteints de la maladie de Crohn ont une réactivité sérologique élevée à CBir1 et aux flagellines apparentées.
Contrairement aux cellules effectrices T de courte durée qui agissent comme des soldats pour aider à combattre les infections, les cellules mémoire T servent de sentinelles qui se souviennent d’une précédente rencontre avec des flagellines. Ils ont une longue durée de vie et sont reposants, avec un faible niveau de métabolisme. Si elles sont réactivées par une nouvelle rencontre avec des antigènes de flagelline, elles subissent une transition métabolique profonde et se développent rapidement en un grand nombre de cellules effectrices T pathogènes.
Ce commutateur métabolique est contrôlé par une protéine de signalisation, mTOR, située dans la cellule Tm.
Ainsi, l’activation de mTOR est nécessaire à l’expansion des lymphocytes T, ce qui en fait un point de contrôle métabolique incontournable pour créer des cellules Tm activées. C’est également le point de contrôle des cellules naïves T qui rencontrent la flagelline pour la première fois.
Ainsi, Elson et ses collègues ont émis l’hypothèse que l’activation des cellules CD4-positives Tm ou T naïves par des antigènes de flagelline, tout en arrêtant le point de contrôle métabolique par l’utilisation de l’inhibition de mTOR, entraînerait la mort ou l’absence de la réponse immunitaire normale à un antigène, appelée anergie. Ces effets comprennent deux parties du traitement à triple poinçon, la troisième étant l’induction de cellules Treg.
L’activation a été provoquée par un peptide synthétique qui avait plusieurs répétitions d’un épitope CBir1. Un tel peptide peut stimuler sélectivement les cellules de mémoire sans activer une réponse immunitaire innée.
Pour arrêter le point de contrôle métabolique, les chercheurs de l’UAB ont utilisé deux médicaments existants, la rapamycine et la metformine. La rapamycine inhibe directement le mTOR, et la metformine ajoute à cette inhibition en activant une kinase appelée AMPK qui régule négativement l’activité du mTOR.
Elson appelle cette activation cellulaire de traitement avec inhibition concomitante du point de contrôle métabolique, ou ICCAM.
L’application parentérale de CAMCI chez des souris a ciblé avec succès des lymphocytes T CD4 positifs spécifiques à la flagelline du microbiote, entraînant une mort significative des lymphocytes T CD4 positifs spécifiques à l’antigène, un développement altéré et une réactivation altérée des réponses de mémoire CD4 positives, et une induction substantielle d’une réponse des cellules Treg CD4 positives. Il a empêché la colite dans le modèle murin et a eu des effets inhibiteurs similaires sur les lymphocytes T CD4 positifs spécifiques au microbiote-flagelline isolés de patients atteints de la maladie de Crohn.
Pour un traitement futur potentiel des patients atteints de la maladie de Crohn, il est peu probable que le ciblage d’une seule flagelline ait beaucoup d’effet, dit Elson. « Au lieu de cela, nous prévoyons l’utilisation future d’un peptide multiépitope synthétique contenant plusieurs épitopes de flagellines de lymphocytes T CD4 positifs pour cibler de nombreuses cellules Tm CD4 positives réactives à la flagelline du microbiote », a déclaré Elson. « En fonction de la réponse sérologique ou des lymphocytes T CD4 positifs à certains antigènes du microbiote, cette approche CAMCI pourrait être adaptée aux individus avec différentes combinaisons d’épitopes en tant qu’immunothérapie personnalisée. »
Elson dit qu’il envisage cette approche CAMCI comme une thérapie par impulsions intermittente pour maintenir la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn. « Et avec les épitopes autoantigènes mieux étudiés à l’avenir », a-t-il déclaré, « cette approche pourrait être étendue au traitement d’autres maladies inflammatoires ou auto-immunes telles que le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques. »
Dans les pays développés, trois personnes sur 1 000 souffrent d’une maladie inflammatoire de l’intestin. Ses principales formes, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, ont une morbidité importante et des coûts de soins médicaux importants, et aucune thérapie actuelle ne modifie l’histoire naturelle de ces maladies.
Les co-auteurs avec Elson, dans l’étude « l’activation des lymphocytes T CD4 positifs et l’inhibition métabolique concomitante du mTOR peuvent ablater les cellules mémoire spécifiques du microbiote et prévenir la colite », sont Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander et Peter J. Mannon, Département de médecine de l’UAB; Fengyuan Huang, Département de génétique de l’UAB, Institut d’informatique; et Craig L. Maynard, Département de pathologie de l’UAB.
Le soutien est venu d’une subvention Litwin IBD Pioneers de la Crohn and Colitis Foundation, et des subventions des National Institutes of Health DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 et RR-20136.
À l’UAB, Elson est titulaire de la Chaire de gastroentérologie dotée de la chaire Basil I. Hirschowitz.