Cellules et tissus cibles
La différenciation des trophoblastes a déjà été décrite en détail (voir Chapitre 29). Les trophoblastes villeux et extravilleux sont soumis à une transformation néoplasique; plus précisément, on pense que les phénotypes prolifératifs (cytotrophoblaste villeux, implantation précoce / colonne cellulaire et trophoblaste extravilleux de transition) sont les cellules d’origine de la néoplasie trophoblastique (Fig. 30.2). Les trophoblastes matures non prolifératifs (le syncytiotrophoblaste villeux et le trophoblaste extravilleux mature) sont perçus comme étant différenciés en phase terminale et vraisemblablement non sensibles à la transformation néoplasique, bien que leurs phénotypes soient observés dans la maturation des autres néoplasie trophoblastique. Il convient cependant de souligner qu’en fin de compte, tous ces phénotypes sont dérivés du cytotrophoblaste villeux, la cellule souche/progénitrice trophoblastique présumée.
Le cytotrophoblaste villeux est considéré comme la cellule d’origine du CHM et du choriocarcinome. Le diagnostic des deux repose sur l’identification de la prolifération cytotrophoblastique et de l’atypie. Les cytotrophoblastes sont considérés comme des cellules souches/progénitrices de trophoblastes, fortement colorées pour les marqueurs p63 et prolifératifs, ainsi que pour les cytokératines, mais essentiellement non réactives pour l’hCG, l’inhibine et le lactogène placentaire humain (hPL) (voir chapitre 29).
Les syncytiotrophoblastes, généralement multinucléés, se forment brusquement dans les villosités choriales à partir des cytotrophoblastes et présentent une différenciation cytoplasmique considérable et une coloration intense de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et de l’inhibine, mais seulement au premier trimestre (voir chapitre 29). Le cytoplasme des syncytiotrophoblastes peut se vacuoler; ces vacuoles peuvent fusionner pour former des « lacunes », auquel cas la cellule prend un aspect irrégulier et lacé. Une telle apparition du syncytiotrophoblaste peut être observée dans les grains de beauté complets et partiels. Dans la taupe complète, ce composant est nettement immature, produisant un arrangement luxuriant de syncytiotrophoblastes concentriques qui semble se produire en cascade à partir des villosités impliquées. En revanche, dans la taupe partielle, l' »atypie » syncytiotrophoblastique est plus modérée, limitée à des agrégats plus petits mais toujours disposés concentriquement dans certaines villosités. Le terme hyperplasie syncytiotrophoblastique est souvent appliqué aux villosités dans ce contexte; cependant, l’apparition est plus probablement le résultat d’un processus de maturation trophoblastique anormal plutôt que d’une prolifération de ces cellules.
Le trophoblaste extravilleux est considéré comme la cellule d’origine des lésions de la tumeur trophoblastique PSTT et épithélioïde (ETT), qui sont nettement moins fréquentes que les tumeurs du trophoblaste villeux. Les trophoblastes extravilleux sont dérivés du cytotrophoblaste dans deux scénarios.
Au début de la gestation, les trophoblastes extravilleux évoluent sous les colonnes cytotrophoblastiques d’ancrage au début de la gestation et envahissent les déciduas et le myomètre superficiel. Ces cellules sont fortement immunoréactives pour l’inhibine et le MelCAM (également connu sous le nom de MCAM, MUC18 et CD146), tout comme les cellules de leur homologue maligne, le PSTT. Sous leur forme bénigne, ils sont rencontrés au site d’implantation endomyométrique au début de la grossesse en association avec la fibrine Nitabuch.
Plus tard dans la gestation, des trophoblastes extravilleux émergent des villosités lorsqu’ils rencontrent une matrice extracellulaire, qu’elle soit fibrinoïde à la suite de la dégénérescence des villosités choriales dans les membranes fœtales, au niveau de la plaque basale ou dans la fibrine périvilleuse, comme dans les îles trophoblastes intraplacentaires dans tout le disque placentaire (voir chapitre 29). Ces cellules ont un phénotype variable, selon l’endroit où elles sont en transition du cytotrophoblaste. Les trophoblastes extravilleux les moins matures ou « transitionnels » (épithélioïdes) ont un cytoplasme plus vacuolé, conservent l’expression de la p63 et de la cycline E, et leur homologue transformé définit l’ETT. Les trophoblastes extravilleux plus matures ont un cytoplasme plus éosinophile et ont complètement perdu leur expression de p63. Ces cellules sont assez similaires en immunophénotype à celles observées dans le site d’implantation précoce ou les PSTT, étant positives à l’inhibine et au MelCAM. Contrairement au PSTT, où les trophoblastes extravilleux immunophénotypiquement similaires sont capables de subir rarement une transformation néoplasique, dans le placenta mature et dans les ETT, ces trophoblastes extravilleux plus matures sont le produit d’un trophoblaste transitoire (épithélioïde) à maturité. Comme on pouvait s’y attendre, le trophoblaste extravilleux mature sera plus visible dans les tissus gestationnels normaux ou dans les nodules du site placentaire résiduel après la grossesse et moins susceptible d’être rencontré dans les ETT où la tumeur est composée principalement de trophoblaste transitoire malin (épithélioïde) non mature. Ceci explique le faible pourcentage de coloration des cellules pour MelCAM dans les ETT. Le PSTT et l’ETT sont fortement immunoréactifs pour les cytokératines, l’hPL et le GATA3, et faiblement réactifs pour l’hcg7, les ETT étant plus variables à cet égard. Le marqueur le plus distinctif de l’ETT est p63 (voir plus loin), encore une fois parce que le trophoblaste transitionnel (épithélioïde) conserve l’expression de p63.
Ces voies de différenciation trophoblastique et leurs homologues néoplasiques sont intégrées schématiquement à la Fig. 30.2. Un point important à aborder ici est la différence de terminologie, utilisée en référence à la lignée de trophoblastes extravilleux en particulier. Dans une grande partie de la littérature, ces cellules ont été appelées trophoblastes « intermédiaires », principalement parce que, morphologiquement, elles ont un phénotype « intermédiaire » entre le cyto- et le syncytiotrophoblaste. Cependant, parce que nous en sommes venus à reconnaître que ces cellules représentent le produit de voies de différenciation distinctes de celles qui ont lieu dans les villosités choriales (différenciation du cytotrophoblaste en syncytiotrophoblaste), nous croyons fermement que le terme le plus approprié, et peut-être intuitif, pour ces trophoblastes « non villeux » est le trophoblaste « extravilleux ». De plus, ailleurs dans la littérature, le trophoblaste extravilleux a souvent été distingué en fonction de sa localisation dans le placenta, et l’origine de l’ETT est souvent attribuée au trophoblaste « chorionique », le trophoblaste extravilleux des membranes fœtales. Bien que les trophoblastes extravilleux des membranes fœtales soient en effet souvent vacuolés et correspondent au type chorionique ou épithélioïde, nous les interprétons comme un modèle de différenciation plus générique, signifiant une « transition » du cytotrophoblaste au trophoblaste extravilleux mature que l’on peut rencontrer dans la fibrine intraplacentaire et la surface maternelle, ainsi que les membranes extraplacentaires (voir chapitre 29).8 Par conséquent, en attribuant l’origine de l’ETT à un tel trophoblaste extravilleux « transitoire », nous nous attendons à ce que l’origine puisse être soit des membranes, soit la surface maternelle du placenta, cette dernière étant une source très logique pour de nombreux nodules de sites d’implantation conservés souvent rencontrés après la grossesse — et une source présumée d’ETT occasionnelles — dans le corpus (voir Fig. 30.2).8
Des études récentes suggèrent que ces sous-types de trophoblastes peuvent être distingués en partie par l’expression d’un facteur de transcription particulier, p63. p63 est apparenté à p53 et p73 et code deux isoformes différentes, une forme pleine longueur ressemblant à p53 (TAp63) et une isoforme tronquée (ΔNp63) qui est couramment exprimée dans l’épithélium squameux.9 Colonnes trophoblastiques, adjacentes aux structures villeuses du placenta précoce, et le cytotrophoblaste villeux expriment fortement ΔNp63. Les cellules en transition du cytotrophoblaste au trophoblaste extravilleux mature (trophoblaste extravilleux « transitionnel » ou épithélioïde) expriment également ΔNp63 (voir chapitre 29), mais les syncytiotrophoblastes et les trophoblastes extravilleux plus matures sont négatifs en p63. TAp63, en revanche, est connu pour être exprimé en trophoblaste extravilleux dans les membranes fœtales 7, mais son expression dans des cellules similaires dans les îles intraplacentaires et la plaque basale est moins claire. Le schéma d’expression de p63 suggère que, comme dans d’autres épithéliums, il est régi à la fois par la maturation et la proximité du trophoblaste avec le mésenchyme porteur.8
Malgré les différences biologiques entre les différents types cellulaires du spectre trophoblastique, tous les phénotypes de trophoblastes partagent l’expression commune de certaines protéines. La définition de tels schémas d’expression génique superposés peut être exploitée dans la pratique diagnostique de routine en général et en particulier pour classer les tumeurs de l’appareil reproducteur féminin présentant une atypie proéminente. Auparavant, les marqueurs les plus utiles communs à toutes les lignées cellulaires trophoblastiques étaient les kératines, mais sa faible sensibilité (car elle est également exprimée par des carcinomes pertinents pour le diagnostic différentiel typique) entrave son utilité. Plus récemment, la protéine de liaison à l’activateur GATA3 s’est avérée être exprimée dans la majorité (80% ou mieux) de toutes les proliférations de trophoblastes, bénignes et malignes. Ainsi, la détection de l’expression nucléaire de GATA3 dans une tumeur difficile à classer peut être très utile pour reconnaître son origine trophoblastique et exclure les diagnostics concurrents de divers carcinomes müllériens de haut grade et de tumeurs pelviennes d’origine inconnue. Bien sûr, il faut être conscient que les carcinomes provenant de l’extérieur du système müllérien (c’est-à-dire urothélial et mammaire) expriment également GATA3. L’expression de GATA3 peut également diminuer dans les villosités choriales des placentas à terme, mais cela ne pose aucun problème pour une utilisation diagnostique. Ainsi, l’inclusion de GATA3 dans des panneaux d’immunophénotypage tumoral peut être utile lors de l’évaluation de tumeurs difficiles dans le contexte clinique et pathologique approprié.