Symptômes du FASPSMODIFIER
Bien que les temps de sommeil et de réveil avancés soient relativement fréquents, en particulier chez les personnes âgées, la caractéristique extrême d’avance de phase du syndrome familial de phase avancée du sommeil (également connu sous le nom de trouble familial de phase avancée du sommeil) est rare. Les individus atteints de FASPS s’endorment et se réveillent 4 à 6 heures plus tôt que la population moyenne, dormant généralement de 19h30 à 4h30. Ils ont également une période circadienne libre de 22 heures, ce qui est nettement plus court que la période humaine moyenne d’un peu plus de 24 heures. La période raccourcie associée aux FASPS entraîne une période d’activité raccourcie, provoquant un début et une compensation plus précoces du sommeil. Cela signifie que les personnes atteintes de FASPS doivent retarder leur début de sommeil et compenser chaque jour afin de s’entraîner à la journée de 24 heures. Les jours fériés et les week-ends, lorsque la phase de sommeil de la personne moyenne est retardée par rapport à sa phase de sommeil de la journée de travail, les personnes atteintes de FASPS progressent davantage dans leur phase de sommeil.
Mis à part le moment inhabituel du sommeil, les patients FASPS ont une qualité et une quantité de sommeil normales. Cependant, la privation de sommeil peut être imposée par des normes sociales obligeant les individus à retarder le sommeil jusqu’à un moment plus socialement acceptable, leur faisant perdre le sommeil en raison d’un temps de réveil plus tôt que d’habitude.
Un autre facteur qui distingue les FASPS des autres troubles de la phase avancée du sommeil est sa forte tendance familiale et son expression tout au long de la vie. Des études sur des lignées touchées ont révélé qu’environ 50% des membres de la famille directement liés ressentent les symptômes de FASPS, qui est un trait autosomique dominant. Le diagnostic de FASPS peut être confirmé par une analyse de séquençage génétique en localisant les mutations génétiques connues pour causer le trouble. Le traitement avec la planification du sommeil et de l’éveil et la luminothérapie peut être utilisé pour essayer de retarder la phase de sommeil à un laps de temps plus conventionnel, mais le traitement des FASPS s’est avéré largement infructueux. Exposition à la lumière vive le soir (entre 7h00 et 9h00:00), au cours de la zone de retard indiquée par la courbe de réponse de phase à la lumière, a été montré pour retarder les rythmes circadiens, entraînant une apparition tardive du sommeil et un décalage chez les patients atteints de FASPS ou d’autres troubles avancés de la phase de sommeil.
DiscoveryEdit
En 1999, Louis Ptáček a mené une étude à l’Université de l’Utah dans laquelle il a inventé le terme trouble familial de phase avancée du sommeil après avoir identifié des individus ayant une base génétique pour une phase avancée du sommeil. La première patiente évaluée au cours de l’étude a signalé une « somnolence invalidante en début de soirée » et un « réveil matinal »; des symptômes similaires ont également été rapportés chez les membres de sa famille. Les parents consentants du patient initial ont été évalués, ainsi que ceux de deux familles supplémentaires. Les antécédents cliniques, les registres du sommeil et les schémas d’actigraphie des familles de sujets ont été utilisés pour définir une variante héréditaire du rythme circadien associée à une courte période endogène (c.-à-d. dérivée de l’interne). Les sujets ont démontré une avance de phase des rythmes veille-sommeil qui était distincte non seulement des sujets témoins, mais aussi des horaires veille-sommeil largement considérés comme conventionnels. Les sujets ont également été évalués à l’aide du questionnaire Horne-Östberg, un questionnaire d’auto-évaluation structuré utilisé pour déterminer la morningness-eveningness dans les rythmes circadiens humains. Les scores de Horne-Östberg des parents au premier degré des personnes touchées étaient plus élevés que ceux des conjoints mariés et des sujets témoins non apparentés. Bien qu’une grande partie des préférences du matin et du soir soient héritables, l’allèle responsable des FASPS a été supposé avoir un effet quantitativement plus important sur la fonction de l’horloge que les variations génétiques les plus courantes qui influencent ces préférences. De plus, la phase circadienne des sujets a été déterminée à l’aide de mesures de la mélatonine plasmatique et de la température corporelle; ces rythmes étaient tous deux avancés de phase de 3 à 4 heures chez les sujets FASPS par rapport aux sujets témoins. Le groupe Ptáček a également construit un pedigree des trois genres de FASPS qui indiquait une transmission autosomique dominante claire de l’avance de phase du sommeil.
En 2001, le groupe de recherche de Phyllis C. Zee a caractérisé phénotypiquement une famille supplémentaire affectée par les ASP. Cette étude comprenait une analyse des habitudes de sommeil / réveil, des préférences diurnes (à l’aide d’un questionnaire Horne-Östberg) et la construction d’un pedigree pour la famille touchée. Conformément aux critères ASPS établis, l’évaluation de l’architecture du sommeil du sujet a indiqué que la phase de sommeil avancée était due à une modification du calendrier circadien plutôt qu’à une perturbation exogène (c.-à-d. d’origine externe) de l’homéostasie du sommeil, un mécanisme de régulation du sommeil. De plus, la famille identifiée était celle dans laquelle un membre affecté par l’ASPS était présent à chaque génération; conformément aux travaux antérieurs effectués par le groupe Ptáček, ce schéma suggère que le phénotype se sépare en un seul gène avec un mode d’hérédité autosomique dominant.
En 2001, les groupes de recherche de Ptáček et Ying-Hui Fu ont publié une analyse génétique de sujets en phase de sommeil avancée, impliquant une mutation dans la région de liaison CK1 de PER2 dans la production du phénotype comportemental FASPS. Le FASPS est le premier trouble à relier directement les gènes de l’horloge centrale connus aux troubles du sommeil circadien humain. Comme la mutation PER2 n’est pas exclusivement responsable de la cause des FASPS, les recherches actuelles ont continué d’évaluer les cas afin d’identifier de nouvelles mutations qui contribuent au trouble.
Mécanismes (Per2 et CK1) Modifier
Deux ans après avoir signalé la découverte de FASPS, les groupes de Ptáček et de Fu ont publié les résultats d’une analyse de séquençage génétique sur une famille atteinte de FASPS. Ils ont génétiquement cartographié le locus FASPS au chromosome 2q où très peu de séquençage du génome humain était alors disponible. Ainsi, ils ont identifié et séquencé tous les gènes dans l’intervalle critique. L’un d’eux était Period2 (Per2) qui est un gène mammalien suffisant pour le maintien des rythmes circadiens. Le séquençage du gène hPer2 (« h » désignant une souche humaine, par opposition à la Drosophile ou aux souches de souris) a révélé une mutation ponctuelle sérine-glycine dans le domaine de liaison de la caséine Kinase I (CK1) de la protéine hPER2 qui a entraîné une hypophosphorylation de hPER2 in vitro. L’hypophosphorylation de hPER2 perturbe la boucle de rétroaction transcription-traduction (négative) (TTFL) nécessaire à la régulation de la production stable de la protéine hPER2. Chez un individu de type sauvage, l’ARNm Per2 est transcrit et traduit pour former une protéine PER2. De fortes concentrations de protéine PER2 inhibent la transcription ultérieure de l’ARNm Per2. CK1 régule les niveaux de PER2 en se liant à un site de liaison de CK1 sur la protéine, permettant une phosphorylation qui marque la protéine pour la dégradation, réduisant ainsi les niveaux de protéines. Une fois que les protéines sont phosphorylées, les niveaux de PER2 diminuent à nouveau et la transcription de l’ARNm Per2 peut reprendre. Cette rétroaction négative régule les niveaux et l’expression de ces composantes de l’horloge circadienne.
Sans phosphorylation appropriée de hPER2 en cas de mutation du site de liaison à CK1, moins d’ARNm Per2 est transcrit et la période est raccourcie à moins de 24 heures. Les personnes dont la période est raccourcie en raison de cette perturbation de la phosphorylation s’entraînent à un cycle clair-foncé de 24h, ce qui peut entraîner une avance de phase, provoquant des habitudes de sommeil et de réveil plus précoces. Cependant, une période de 22h ne nécessite pas de déphasage, mais un décalage peut être prédit en fonction du temps pendant lequel le sujet est exposé au stimulus, visualisé sur une courbe de réponse en phase (PRC). Ceci est cohérent avec les études sur le rôle de CK1ɛ (un membre unique de la famille CK1) dans le TTFL chez les mammifères et d’autres études ont été menées portant sur des régions spécifiques de la transcription Per2. En 2005, les laboratoires de Fu et de Ptáček ont signalé la découverte d’une mutation de CKIδ (une forme fonctionnellement redondante de CK1ɛ dans le processus de phosphorylation de PER2) provoquant également des FASP. Une mutation fausse sens de A à G a entraîné une altération de la thréonine en alanine de la protéine. Cette mutation a empêché la bonne phosphorylation de PER2. La preuve à la fois d’une mutation dans le domaine de liaison de PER2 et d’une mutation dans CKIδ comme causes de FASPS est renforcée par l’absence du phénotype FASPS chez les individus de type sauvage et par le changement observé dans le phénotype circadien de ces individus mutants in vitro et une absence desdites mutations chez tous les sujets témoins testés. Les mouches des fruits et les souris conçues pour porter la mutation humaine ont également démontré des phénotypes circadiens anormaux, bien que les mouches mutantes aient eu une longue période circadienne tandis que les souris mutantes avaient une période plus courte. Les différences génétiques entre les mouches et les mammifères qui expliquent cette différence de phénotypes circadiens ne sont pas connues. Plus récemment, Ptáček et Fu ont rapporté des études supplémentaires sur la mutation humaine Per2 S662G et la génération de souris porteuses de la mutation humaine. Ces souris avaient une période circadienne presque 2 heures plus courte que les animaux sauvages dans une obscurité constante. Des études de dosage génétique de CKIδ sur la mutation Per2 S662G ont révélé que selon le site de liaison sur Per2 avec lequel CK1δ interagit, CK1δ peut conduire à une hypo- ou une hyperphosphorylation du gène Per2.